Ulrich Jörg Franke

Quantitative Analyse von Arzneistoff-Membran-Wechselwirkungen am Beispiel von Neuroleptika und Calcium-Kanal-Blockern

Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades doctor rerum naturalium (Dr. rer. nat.) vorgelegt an der Mathematisch-Naturwissenschaftlich-Technischen Fakultät der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
verteidigt am 24.05.2000

Abstract
Zur potentiometrischen Bestimmung der lipophilen Eigenschaften von ungeladenen Molekülen erwies sich das n-Octanol/Wasser-Verteilungssystem als das geeignete Testsystem. Die auf Ladungen basierenden Interaktionen zwischen den Arzneistoffionen und den organischen Phasen waren an Liposomen-Membranen gut nachweisbar. Die Überlegungen zum Propylenglycol-dipelargonat/Wasser-Verteilungssystem, welches das Verteilungsverhalten von Molekülen in biologischen Membranen aufgrund der strukturellen Ähnlichkeiten mit einem Phosphatidylcholin-Molekül modellieren soll, konnten nicht bestätigt werden. Amphiphile Wechselwirkungen bestimmten die Stärke der Retention von Ionen an künstlichen Membran-Oberflächen.
Mit der heteronuklearen 19F 1H-NMR-Spektroskopie wurde die Lage von ausgewählten Pheno-thiazinen und Thioxanthenen in der Liposomen-Membran auf atomarer Ebenen durch eindimensionale NOE-Differenz-Spektren zugänglich. Triflupromazin, Verapamil und Nicardipin erhöhten die Permeation von Trifluoracetamid-Molekülen durch Erythrocyten-Membranen, wie in 19F-EXSY-Experimenten nachgewiesen wurde.
Der Vergleich der Moleküle der drei organischen Phasen in ihren GRID-Wechselwirkungs-potentialen mit Strukturelementen der betrachteten Arzneistoffmoleküle bestätigte die beste Eignung der Phosphatidylcholin-Moleküle, mit Kationen in Wechselwirkung zu treten.
Die durch das GRID-Programm generierten Wechselwirkungspotentiale konnten durch PLS-Analysen mit den Verteilungskoeffizienten der Arzneistoffe in Modellen zur Interpretation der zur Verteilung notwendigen Moleküleigenschaften genutzt werden. Die gezielte Auswahl von modellbestimmenden VOLSURF-Variablen erleichterte die Erklärung, da überwiegend eine Eigenschaft der Arzneistoffmoleküle durch eine latente Variable der PLS-Modelle beschrieben wurde. Die meisten Verteilungsvorgänge basierten auf einem Verhältnis von hydrophilen zu lipophilen Wechsel-wirkungen, auf der Trennung von hydrophilen und lipophilen Bereichen in den Arzneistoffstrukturen vom Massepunkt und auf möglichen Ladungsinteraktionen.

The potentiometric measurement of the n-octanol/water partition coefficients was the most usefull technique to determine the lipophilic properties of uncharged molecules. These intermolecular interactions based on charges could be well demonstrated between the cationic drug molecules and the membranes of liposomes. The idea that propylene glycol dipelargonate/water partition system can model the distribution behavior of molecules because the resemblance to phosphatidylcholine was not confirmed. The times of retention of ionized molecules on immobilized artificial membrane surfaces depended on the strength of amphiphilic interactions.
The location of selected phenothiazines and thioxanthines in liposome membranes at atomic level based on one-dimensional NOE difference spectra determined with heteronuclear 19F 1H NMR spectroscopy. Triflupromazine, verapamile and nicardipine increased the permeation of trifluoracetamide in membranes of erythrocytes as shown in 19F EXSY experiments.
The specific suitability of phospholipid membranes to interact with positively charged molecules was restored among the GRID interaction energies of the three organic phases and substructures of the investigated drug molecules.
The GRID interaction fields have been used to extract essential molecular properities responsible for the statistical interpretation of the distribution behavior. The VOLSURF descriptors were PLS - correlated with the measured coefficients. The number of selected molecular properties coincided well with the number of latent variables within the PLS models.
The majority of distribution processes based on the balance of hydrophilic and lipophilic interactions, on the spatial separation between hydrophilic or lipophilic regions and the bari center within the drug structures and on possible interactions of charges.

Keywords:
intermolekulare Wechselwirkungen, Verteilung, Liposomen, Membranen, "Molekular Modeling"

intermolecular interactions, partitioning, liposomes, membranes, molecular modeling

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Inhaltsverzeichnis
Inhaltsverzeichnis, Abkürzungsverzeichnis
1 Einleitung (1-5)
2 Charakterisierung der verwendeten Arzneistoffe und Chemikalien (6-10)
3 Potentiometrische Bestimmung von Verteilungskoeffizienten (11-49)
4 Chromatografische Bestimmung des Verteilungsverhaltens (50-61)
5 Untersuchungen zu intermolekularen Wechselwirkungen in Membranen (62-83)
6 Modellierung der Verteilungsvorgänge (84-123)
7 Methodenübergreifende Bewertung der Ergebnisse (124-128)
8 Zusammenfassung (129)
9 Anhang (130-162)