Christina Ring

Beiträge zur mathematischen Modellierung der hepatischen Pharmakokinetik

Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades doctor rerum naturalium (Dr. rer. nat.) vorgelegt an der Mathematisch-Naturwissenschaftlich-Technischen Fakultät der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
verteidigt am 27.07.2000

Abstract
Die Leber ist das größte und bedeutendste Stoffwechselorgan des menschlichen Organismus und bestimmt durch ihre zentrale Lage zwischen Gastrointestinaltrakt und Systemkreislauf insbesondere die Bioverfügbarkeit oral applizierter Pharmaka. Die Vielfalt ihrer Aufgaben wird durch eine komplexe und heterogene Struktur ermöglicht, die es im Rahmen der pharmakokinetischen Modellierung auf Organebene in den wesentlichsten Komponenten zu erfassen gilt.
Bisherige Untersuchungen zeigten, daß die Wahl des Modells einen entscheidenden Einfluß auf die Schätzung der Leberdurchlässigkeit extensiv metabolisierter Substanzen hat und deshalb Modelle anzustreben sind, die die realen Strukturen und Prozesse detailgetreuer beschreiben.
Zentrale Zielstellung der Arbeit war die Erweiterung eines bisher nur für nicht-eliminierende Organe anwendbaren Permeations-Diffusionsmodells (WEISS UND ROBERTS) um Metabolisierung sowie validierende Untersuchungen. Dieses Modell basiert auf einem stochastischen 2-Phasen-Modell, das die mikroskopische Struktur der Leber - Kapillargefäß und interstitieller Raum (innere Phase) umgeben von einer einlagigen Leberzellschicht (äußere Phase) - geeignet widerspiegelt.
Darüber hinaus ermöglicht es eine flexible Modellierung der intravaskulären Mischung, die durch das zum Teil stark verzweigte Gefäßsystem der Leber verursacht wird. Bisher bekannte Lebermodelle (Kompartiment-, Röhren- und Dispersionsmodell) sind Spezialfälle des erweiterten Permeations-Diffusionsmodells. Die dem häufig angewandten Dispersionsmodell inhärente Inverse Gauss-Funktion (1IG) erwies sich als unflexibel, den tierexperimentell ermittelten Konzentrations-Zeit-Verlauf intravaskulärer Marker adäquat zu beschreiben. Statt dessen eignet sich die von WEISS UND ROBERTS empirisch vorgeschlagene gewichtete Summe zweier Inverser Gauss-Funktionen (2IG) zur Datenbeschreibung.
Simulationen zeigen, daß eine Modellmisspezifikation im intravaskulären Modell auch die Parameterschätzungen der Gewebeverteilungsparameter im Permeations-Diffusionsmodell wesentlich verfälschen kann.
Langsame intrazelluläre Diffusion beeinflußt die Transitzeitverteilung in Abhängigkeit von der Parameterkonstellation nicht nur quantitativ, sondern auch qualitativ und spiegelt sich bei gleichzeitig stattfindender Elimination in einer erhöhten Leberdurchlässigkeit und verlängerten mittleren Transitzeit wider. Erste Hinweise zur Validität des erweiterten Permeations-Diffusionsmodells ergaben Anpassungen der Kinetiken verschiedener Phenol-Derivate. Das Modell konnte diese experimentellen Daten gut beschreiben und erwies sich dabei geeigneter als das Dispersionsmodell.
Untersuchungen zur Sensitivität der Parameterschätzungen, zu den Großen Gefäßen der Leber sowie eine Bioverfügbarkeitsstudie ergänzten die Modellvalidierung.

The liver is the largest and most important organ of biotransformation in the human organism. Because of its central place between the gastrointestine and the systemic circulation the liver determines the bioavailability of orally applied drugs. The variety of its tasks is made possible by a complex and heterogeneous structure whose essential components should be modelled as realistically as possible.
Previous investigations have revealed, that the choice of the model has an essential influence on the estimation of the permeability of the liver in case of extensive metabolised drugs.
The aim of the thesis was firstly the extension of a permeation-diffusion model (WEISS AND ROBERTS), which earlier was only available for non-eliminating organs, and secondly validating investigations of the new model. The permeation-diffusion model is based on a stochastic two-phase model, which reflects the microscopic structure of the liver: capillary vessel and interstitium (inner phase) surrounded by a single layer of liver cells (outer phase).
Moreover this model makes possible a flexible modelling of an intravasculare mixture caused by an extensive branched capillary system. Known liver models (compartment, tube and dispersion model) are special cases of the extended permeation-diffusion model. The often used dispersion model and its inherent inverse Gaussian function was proved to be inflexible in describing the concentration time profile of intravascular markers found in experiments with perfused rat livers. Instead of this, the empirically proposed weighted sum of two inverse Gaussian functions (WEISS UND ROBERTS) is suited for the description of the data.
Simulations show, that the model misspecification of the intravascular model may falsify the parameter estimations of the tissue distribution parameters of the permeation-diffusion model. Slow intracellular diffusion effects the transit time distribution dependent on the parameter constellations, not only quantitatively but also qualitatively, and are reflected by a raised liver permeability and prolonged mean transit time if elimination occurs.
The first indications on the validity of the extended permeation-diffusion model revealed the fit of the kinetics of several phenol derivates. The new model described the experimental data well and was superior to the dispersion model.
Investigations on the sensitivity of the parameter estimations, the large vessels of the liver, and a bioavailability study complemented the model validation.

Keywords:
Biopharmazie, Pharmakokinetische Modellierung, Metabolisierung, Diffusion, Bioverfügbarkeit, Computersimulation

biopharmaceutics, pharmacokinetic modelling, drug metabolism, diffusion, bioavailability, computer simulation

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Inhaltsverzeichnis
Inhaltsverzeichnis, Symbolverzeichnis (i-iv)
0 Einführung (1-4)
1 Theoretische Grundlagen (5-11)
2 Perfusion der isolierten Leber (12-14)
3 Lebermodelle (15-27)
4 Diffusionsmodell (28-78)
5 Einfluß der Großen Gefäße auf die Gesamtkinetik der Leber (79-87)
6 Die Leber als First-Pass-Organ bei oraler Applikation (88-100)
7 Ausblick (101-102)
Anhang (I-XXVII)
Abbildungsverzeichnis, Tabellenverzeichnis (XXVIII-XXXI)
Bibliography (XXXII-XXXVII)