Veronika Astler

Endotoxin in der chronischen Herzinsuffizienz: Beziehung zur intestinalen Permeabilität und Immunaktivierung

Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Doktor der Medizin (Dr. med.) vorgelegt an der Medizinischen Fakultät der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
verteidigt am 16.07.2002

Abstract
Zielsetzung: Bei chronischer Herzinsuffizienz (CHI) könnte bakterielle Translokation vom Darmlumen aus in das portale Stromgebiet vorkommen und als Konsequenz daraus könnte Endotoxin (LPS) die Freisetzung von Tumornekrosefaktor (TNF-) auslösen. In dieser Studie wurden bei Patienten mit CHI die Darmwand-Permeabilität (DP) und Indikatoren intestinaler Ischämie untersucht. Deren Beziehung zu den Plasmakonzentrationen von LPS, TNF-, löslichem Tumornekrosefaktor-Rezeptor 1 und 2 (sTNF-R1/2) und Interleukin-6 (IL-6) sollte ermittelt werden. Außerdem wurde eine Methode überprüft, um den ödematösen Status der Patienten zu bewerten.
Methoden: Bei 25 Patienten mit CHI (akut ödematös 14, klinisch stabil 11) und 8 Kontrollen wurde die DP mit Hilfe der Ausscheidung von Melibiose, L-Rhamnose sowie Sukralose und intestinale Ischämie durch D-Xylose und 3-O-Methyl-D-Glukose (Carrier-vermittelt) im Urin bestimmt und in Beziehung zur Plasmakonzentration von LPS, TNF-, sTNF-R1/2 und IL-6 gesetzt. Für die Messung der Körperimpedanz zur Ödembewertung wurde ein Körperfett-Analysegerät verwendet.
Ergebnisse: Ödematöse Patienten hatten die höchsten Plasmakonzentrationen an LPS (p = 0,0008), TNF- (p = 0,002) und sTNF-R1/2 (p < 0,0001; p = 0,0002). Die Ausscheidung von D-Xylose und 3-O-Methyl-D-Glukose im Urin war am geringsten bei Patienten mit Ödemen (p = 0,006; p = 0,0001), was auf intestinale Ischämie hinweist. Unabhängig von Alter und Kreatinin-Clearance wurde eine negative Korrelation der Serumkonzentrationen von TNF- und sTNF-R1 mit der Urinausscheidung von 3-O-Methyl-D-Glukose (p = 0,008; p = 0,005) bzw. von D-Xylose (p = 0,015; p = 0,001) festgestellt. Die Körperimpedanz lag bei dekompensierten Patienten am niedrigsten (p = 0,0042; ANOVA) und könnte als quantitatives Maß für Überwässerung dienen.
Schlußfolgerungen: Carrier-vermittelter Saccharidtransport als Marker für intestinale Ischämie war bei ödematösen Patienten mit CHI signifikant vermindert und korrelierte invers mit den Plasmakonzentrationen von proinflammatorischen Zytokinen sowie deren Rezeptoren. Intestinale Ischämie könnte bei einigen Patienten mit CHI zu Immunaktivierung führen. Die LPS-Konzentration lag bei den ödematösen Patienten am höchsten und korrelierte mit TNF- und sTNF-R1, nicht aber mit IL-6, was einen unterschiedlichen Induktionsmechanismus für verschiedene Zytokine vermuten läßt.

Background: It has been suggested that endotoxin (LPS) triggers immune activation in patients with CHF. Venous congestion occurs in CHF and may cause altered bowel wall permeability (BWP) and thereby LPS uptake into the circulation.
Methods and Results: In 25 CHF patient (clinically edematous: 14,stabil 11) and 8 healthy controls we meassured plasma levels of LPS and tumor necrosis factor- (TNF), tumor necrosis factor receptor 1 and 2 (TNF-R1/2) and assessed body impedance (BI, TANITA TBF-305). We also assessed small intestine BWP (sugar absorption technique using melibiose, D-xylose, 3-Om-D-glucose, and L-rhamnose). Patients with severe edema had highest LPS (p=0,0008) and TNF (p=0,002), TNF-R1/2 (p<0,0001; p=0,0002) levels, but lowest BI (p=0,0042) compared to controls and nonedematous CHF patients. The excretion of D-xylose and 3-Om-D-glucose were lowest in the urine of patients with edema (p=0,006, p=0,0001), implicating intestinal ischemia. Independently of age and creatinine clearance there was a negative correlation between TNF and TNF-R1 with the urine excretion of D-xylose (p=0,015; p=0,001) and 3-Om-D-glucose (p=0,008; p=0,005). The melibiose/rhamnose absorption ration did not differ significantly between groups.
Conclusion: Markers of intestinal ischemia were lowest in edematous patients with CHF and correlated inversaly with proinflammatory cytokines and there receptors. Intestinal ischemia could lead to immune activation. This datas show that LPS plasma levels are raised in edematous CHF patients and correlated with immune activation.

Keywords:
chronische Herzinsuffizienz, Endotoxin, Immunaktivierung, Zytokine, Tumornekrosefaktor , Darmwand-Permeabilität, intestinale Ischämie

chronic heart failure, endotoxin; immune activation, cytokines, tumor necrosis factor-, intestinal permeability, intestinal ischemia

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Inhaltsverzeichnis
Referat, Inhaltsverzeichnis, Tabellen-, Abbildungs- und Abkürzungsverzeichnis
1 Einleitung (1-10)
2 Zielstellung (10)
3 Material und Methoden (11-18)
4 Ergebnisse (19-31)
5 Diskussion (32-39)
6 Schlußfolgerungen (40)
7 Zusammenfassung (41-42)
8 Literaturverzeichnis (43-54)
9 Thesen (55-56)
Veröffentlichungen