Winfried Göttsch

Regulation von vasoaktiven Peptiden und Mediatoren der Gefäßbildung durch kardiovaskuläre Risikofaktoren und biomechanische Kräfte

Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades doctor rerum naturalium (Dr. rer. nat.) vorgelegt an der Mathematisch-Naturwissenschaftlich-Technischen Fakultät der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
verteidigt am 27.03.2003

Abstract
Die Regulation von vasoaktiven Peptiden durch kardiovaskuläre Risikofaktoren wurde im ersten Teil der Arbeit untersucht. Dabei lag der Schwerpunkt in der Aufklärung von Wechselwirkung zwischen dem Renin-Angiotensin-System und dem Endothelin-System. In Tiermodellen kardiovaskulärer Risikofaktoren (erhöhtes Alter, Adipositas, exzessive Erythrozytose) sowie in retrospektiv untersuchten Myokardproben von Patienten mit Herzinsuffienz wurden Hinweise auf eine Aktivierung des Endothelin-Systems bzw. des Renin-Angiotensin-Systems erhalten. Medikamentöse Hemmung von Komponenten des Renin-Angiotensin-System oder des Endothelin-System modulierten diese Effekte. Im Gegensatz dazu konnte in primären humanen Endothelzellen keine direkte Beeinflussung des Endothelin-Systems durch Angiotensin II nachgewiesen werden.
Unterschiedliche Strömungsverhältnisse und damit Schubspannungen werden als Determinanten für die Ausbildung atherosklerotischen Plaques an Prädilektionsstellen im Gefäßbett angesehen. Ob Mediatoren der Gefäßentwicklung bei den strukturellen Änderungen der Gefäßwand im Bereich von atherosklerotischen Plaques eine Rolle spielen, wurde bisher nicht untersucht. Im zweiten Teil der Arbeit wurde daher die Regulation von Mediatoren der Gefäßbildung (ephrin-B2, EphB4, Angiopoietin-2, Tie2) durch biomechanische Kräfte (Schubspannung) in humanen Endothelzellen analysiert. Erhöhte laminare Schubspannung (30 dyn/cm², 24 h) regulierte die ephrin-B2- und angiopoietin-2-Expression herab. Verringerte Schubspannung (1 dyn/cm², 24 h) induzierte dagegen die angiopoietin-2-Expression. Die Herabregulation von ephrin-B2 ist von der extrazellulären Matrix abhängig. Inhibition der Proteinkinase C verhinderte die Herabregulation von ephrin-B2 und angiopoietin-2. Diese Daten deuten auf eine gefäßprotektive Wirkung von erhöhter laminarer Schubspannung durch Stabilisierung der Gefäße hin.

Regulation of vasoactive peptides by cardiovascular risk factors was investigated in the first part of this study. The main focus was on the investigation of interactions between the renin angiotensin system and the endothelin system. In animal models of cardiovascular risk factors (aging, obesity, excessive erythrocytosis) and in retrospective studies using myocardium of patients with heart failure indications of an activation of the endothelin system and the renin angiotensin system were found. Pharmacological inhibition of components of the renin angiotensin system or the endothelin system modulates these effects. In contrast, there was no evidence for a direct impact of angiotensin II on the endothelin system in primary human endothelial cells.
Different flow conditions with varying shear stress are thought to be involved in the localisation of atherosclerotic plaques in the vasculature. Whether mediators of vascular development play a role in these structural changes of the vessel wall in the area of atheroma has not been investigated so far. Therefore, in the second part of this study the regulation of mediators of vascular development (ephrin-B2, EphB4, angiopoietin-2, Tie2) by mechanical forces (shear stress) was investigated in human endothelial cells. High laminar shear stress (30 dyne/cm², 24 h) mediates a downregulation of ephrin-B2 and angiopoietin-2 expression. In contrast, low shear stress (1 dyne/cm², 24 h) induces angiopoietin-2 expression. Downregulation of ephrin-B2 is extracellular matrix-dependent. Inhibition of protein kinase C prevents downregulation of ephrin-B2 and angiopoietin-2. These data support a vasoprotective potential of augmented laminar shear stress via stabilisation of the vasculature.

Keywords:
Endothelin, Endothelin-Konvertierungs-Enzym, Atherosklerose, ephrin-B2, EphB4, Angiopoietin-2, Tie2, Endothel, Schubspannung

endothelin, endothelin-converting-enzyme, atherosclerosis, ephrin-B2, ephB4, angiopoietin-2, Tie2, endothelium, shear stress

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Inhaltsverzeichnis
Titelblatt, Inhaltsverzeichnis, Abkürzungsverzeichnis (1, I-III)
1. Einleitung (1-15)
2. Material und Methoden (16-34)
3. Ergebnisse (35-63)
4. Diskussion (64-78)
5. Zusammenfassung (79-81)
6. Literatur (82-96)
Anhang