Carsten Decker

Talgdrüsenkarzinome und Muir-Torre-Syndrom: Mikrosatelliteninstabilitäts-Analysen und Mutationsuntersuchungen am CTNNB1-Gen

Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Doktor der Medizin (Dr. med.) vorgelegt an der Medizinischen Fakultät der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
verteidigt am 16.04.2003

Abstract
Ziel dieser Promotion war es einerseits die Häufigkeit von Mikrosatelliteninstabilität (MSI) und andererseits die von Mutationen im Beta-Catenin-Gen bei paraffin-fixierten 18 Tumorproben von Talgdrüsenkarzinomen (TDK) zu untersuchen. MSI gilt als Hinweis für Mutationen in den Mismatch-Repair-Genen, welche die Mutationsrate menschlicher Zellen zu senken vermögen.
Der Grossteil der untersuchten Tumoren gehört zum MUIR-TORRE-Syndrom (MTS), welches sich als autosomal-dominant vererbbares Leiden, durch das obligate Auftreten eines Talgdrüsentumors und einer weiteren Neoplasie auszeichnet.
Wir klassifizierten 16 Patienten als mikrosatellitenstabil (MSS), einen als mikrosatelliteninstabil (MSI), und ein weiterer Patient konnte aufgrund technischer Probleme nicht analysiert werden.
Es ergaben sich in PCR und Sequenzierung keine Hinweise für Mutationen im Beta-Catenin-Gen. Es konnte jedoch überraschenderweise eine fehlende FHIT-Gen-Expression bei fünf als
mikrosatelltitenstabil klassifizierten Tumoren, und eine normale FHIT-Gen-Expression bei einem mikrosatelliteninstabilen Patienten festgestellt werden. Das Fragile Histidin Trias Gen (FHIT) liegt in einer konstitutiv verletzlichen Region der DNA und hat viele Merkmale eines Tumorsuppressors.
Das bedeutet, dass das FHIT-Gen bei der Entstehung von Talgdrüsentumoren eine Schlüsselrolle übernehmen könnte.

Task of this thesis was to investigate the frequency of microsatellite instability (MSI) and of mutations in a mutation cluster region of the Beta-Catenin gene in paraffine embedded samples of 18 sebaceus skin tumors. MSI is an indicator for mutations in special genes, called mismatch repair genes, which lower the mutation rate of human cells.
A main part of the examined tumors form part of the MUIR-TORRE syndrome (MTS).
MTS is an autosomal-dominant disease defined by the coincidence of at least one sebaceus skin tumor and one internal malignancy.
We found microcatellitestability in 16 patients (MSS), microsatelliteinstability in one patient (MSI), an other patient wasn´t investigated, because of technical problems. There was no indication for mutations in the beta-catenin gene prooved by sequencing and polymerase chain reaction. Surprisingly we showed lack of FHIT-Gene expression in five microsatellite stable tumors and normal FHIT-Gene expression in one microsatellite instable tumor. FHIT means: "fragile histidine triad" and is the only example of a gene at a consitutive fragile region showing many hallmarks of a tumor suppressor gene.
That means the FHIT gene could play a major role in the tumorigenesis for sebaceus skin tumors.

Keywords:
Mikrosatelliteninstabilität, MSI, Mikrosatellitenstabilität, MSS, Beta-Catenin, MUIR-TORRE- Syndrom, Talgdrüsentumor, Fragile Histidin Triade, FHIT, Herditäres nicht-polipöses Kolonkarzinom, HNPCC, Kolonkrebs, PCR, Sequenzierung, Krebs, DNA

Microsatellite instability, MSI, microsatellite stability, MSS, Beta-Catenin, MUIR-TORRE, syndrom, sebaceus skin tumor, Fragile histidine triad, FHIT, hereditary non-polyposis coli cancer, HNPCC, colorectal cancer, PCR, sequencing, cancer, DNA

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Inhaltsverzeichnis
Titelblatt, Referat, Inhaltsverzeichnis, Abbildungungsverzeichnis, Abkürzungen < (I-IX)
1 Einleitung (1-21)
2 Material (22-25)
3 Methoden (26-30)
4 Ergebnisse (31-65)
5 Diskussion (66-69)
6 Literatur (70-76)
7 Anlagen (77)
Thesen (78)