Heiko Belger

Belastungsinduzierte Zunahme der Herzfrequenz, Kontraktilität und Plasmareninaktivität bei Probanden mit dem Gly389Arg Polymorphismus des beta-1 Adrenozeptors

Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Doktor der Medizin (Dr. med.) vorgelegt an der Medizinischen Fakultät der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
verteidigt am 22.10.2004

Abstract
1-Adrenozeptoren spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation der Inotropie und Chronotropie im menschlichen Herzen, sowie der Ausschüttung von Renin in der Niere. Kürzlich wurde ein Polymorphismus des 1-Adrenozeptors entdeckt. An Position 389 der Aminosäurekette des 1-Adrenozeptors wurde entweder die Aminosäure Glycin oder Arginin gefunden. Durch in vitro Versuche konnte nachgewiesen werden, dass die Gly389 Mutante wesentlich geringer auf agonisteninduzierte Stimulation reagiert als die Arg389 Mutante.Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es herauszufinden, ob dieser Polymorphismus auch in vivo eine Rolle spielt. Zu diesem Zweck untersuchten wir die belastungsinduzierten Änderungen der Herzfrequenz, der Plasmareninaktivität sowie der herzfrequenzkorrigierten Dauer der elektromechanischen Systole (QS2c), als Maß für die Inotropie, die beim Menschen fast ausschließlich durch Stimulation von 1-Adrenozeptoren vermittelt werden. Bei jeweils 12 (6 männlichen und 6 weiblichen homozygot für die Gly389 bzw. Arg389 Mutante) Probanden (mittleres Alter 24 + 1) erfolgte die dynamische Belastung am Ergometer in liegender Position für jeweils 5 Minuten in den Belastungsstufen 25 Watt, 50 Watt, 75 Watt und 100 Watt. Dabei wurden Blutdruck, Herzfrequenz, QS2c, Katecholaminspiegel und die Plasmareninaktivität gemessen. Die Ergometerbelastung führte zu einer Steigerung der Herzfrequenz und der Plasmareninaktivität, sowie einer Verkürzung der QS2c. Bei den gemessenen Parametern fanden sich aber keine signifikanten Unterschiede in der Ansprechbarkeit der beiden Polymorphismen des 1-Adrenozeptors auf dynamische Belastung. Überraschend zeigten sich jedoch Unterschiede im Vergleich von männlichen und weiblichen Probanden beider Gruppen. So kam es bei den weiblichen Probanden, unabhängig vom Genotyp, zu einem stärkeren Anstieg der Herzfrequenz sowie einer tendenziell stärkeren Verkürzung der QS2c. Zusammenfassend kann man sagen, dass die in vitro beobachteten Unterschiede, hinsichtlich einer verminderten Ansprechbarkeit der Gly389 Mutante auf Stimulation, in vivo keine funktionelle Bedeutung besitzen.

1-Adrenoceptors (AR) play a pivotal role in regulating contractility and heart rate (HR) in the human heart. Recently, a polymorphism of the 1-AR has been detected: at amino acid position 389 either Gly or Arg has been found with the Gly389 exhibiting reduced responsiveness upon agonist induced stimulation in vitro. In order to find out whether the Gly389 polymorphism exhibits blunted responsiveness also in vivo we studied, in healthy volunteers, the effects of exercise on HR and HR-corrected duration of electromechanical systole (QS2c- as a measure of inotropism) which, in humans, is mediated by 1-AR stimulation. 24 healthy volunteers (12 female, 12 male) homozygous for the Gly389 or Arg389 polymorphism of the 1-Adrenoceptor exercised on a bicycle in supine position (25, 50, 75 and 100 Watt for 5 min each), and HR and QS2c were assessed; in addition, plasma renin activity (PRA) was determined which, in humans, is also regulated by 1-AR. Exercise caused work-load dependent increases in HR and PRA, and shortening of QS2c. These changes were, however, not significantly different between the Gly389 and Arg389 polymorphism. Thus, these three 1-AR responses did not differ between volunteers with the Arg389 vs. the Gly389 polymorphism. Intragroup analysis, however, revealed that exercise induced increase in HR and shortening of QS2c were higher in female than in male volunteers. In conclusion: our data do not support the idea that the reduced responsiveness of Gly389 against agonist-induced stimulation observed in vitro is of major functional importance in vivo.

Keywords:
1-Adrenoceptor Polymorphismus, Herzfrequenz, Systolische Zeitintervalle, Ergometerbelastung

1-Adrenoceptor Polymorphism, Heart Rate, Systolic Time Intervals, Exercise

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Inhaltsverzeichnis
Titelblatt, Referat, Inhaltsverzeichnis, Abkürzungsverzeichnis (I, I-IV)
1. Einleitung (2-5)
2. Probanden und Methodik (6-11)
3. Ergebnisse (12-14)
4. Diskussion (15-18)
5. Zusammenfassung (19)
6. Literaturverzeichnis (20-23)
7. Tabellen und Abbildungen (24-31)
8. Thesen (32)