Angela Wilhelmine Wawer

Efficacy of CD25 blockade as targeted adjuvant therapy in the prevention of GVHD in pediatric stem cell transplant recipients

Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Doktor der Medizin (Dr. med.) vorgelegt an der Medizinischen Fakultät der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
verteidigt am 05.11.2004

Abstract
Monoklonale Antikörper gegen die -Kette des IL-2 Rezeptors (CD25 Antikörper) werden als Bestandteil der immunsuppressiven Therapie in Studien zur Behandlung oder Prophylaxe der GVHD eingesetzt.
Die Verträglichkeit einer Behandlung mit chimären oder humanisiertem CD25 Antikörper (Basiliximab oder Daclizumab) sowie die Effizienz der Rezeptorblockade in den ersten 100 Tagen nach SCT wurde in einer Gruppe von Kindern nach allogener peripherer SCT (Gruppe A, n=11) untersucht. Die Infusion des CD25 Antikörpers erfolgte in einer Dosis von 1 mg/kg Körpergewicht sechs Stunden vor der SCT und an den Tagen +4, +28, +56 und +84 nach SCT und wurde gut vertragen. Die Behandlung mit chimären und humanisiertem CD25 Antikörper führte zu einer effizienten Rezeptorblockade.
Verglichen mit Patienten einer nach Alter, Erkrankung, Erkrankungsstadien und HLA-Differenzen passenden Patientengruppe (Gruppe B, n=13), welche einen Mausantikörper gegen CD25 (Inolimomab) zur GVHD Prophylaxe nach allogener Knochenmarktransplantation (KMT) bekommen hatte, konnten wir bei den mit chimären und humanisiertem CD25 Antikörpern behandelten Patienten (Gruppe A) keine verminderte Inzidenz der akuten GVHD nachweisen. Auch im Vergleich mit einer weiteren Patientengruppe ohne Antikörpertherapie (Gruppe C, n=10), bestehend aus Patienten nach einer KMT von HLA-identischen Geschwistern, ergab sich kein signifikanter Unterschied (GVHD Grad II-IV: 0,6 vs. 0,54 vs. 0,4 und GVHD Grad III+IV: 0,5 vs. 0,31 vs. 0,1). Die Rate der limitierten chronischen GVHD lag in der Gruppe A jedoch signifikant höher (0,75 vs. 0,22; p=0,036) verglichen mit den Gruppe B Patienten, was vermutlich mit dem höheren Anteil an reifen T-Zellen in den peripheren Stammzellen (transplantiert in Gruppe A) im Vergleich zum Knochenmark (transplantiert in Gruppen B und C), zusammenhängt. Die Rate der extensiven chronischen GVHD war nicht signifikant unterschiedlich (0,13 vs. 0,22 vs. 0,13).
Das kummulative Gesamtüberleben (OAS: 0,22 vs. 0,54 vs. 0,6) und das rezidivfreie Überleben (EFS: 0,11 vs. 0,54 vs. 0,6) in den verglichenen Gruppen (A vs. B vs. C) war nicht signifikant verschieden. Als Ursache für den Vorteil des rezidivfreien Überlebens der Gruppe B und C ist die in Folge der höheren Rate an chronisch limitierter GVHD durchgeführte prolongierte Immunsuppression wahrscheinlicher als antikörperbedingte Ursachen.
Die dargestellten Ergebnisse illustrieren eine mögliche Bedeutung der CD25 positiven (CD25+) T-Lymphozyten in der Behandlung durch allogene Stammzelltransplantation. CD25+ T-Lymphozyten spielen sowohl bei der Toleranzinduktion als auch bei der Kontrolle der Leukämie eine wesentliche Rolle.

Monoclonal antibodies against CD25 (anti-CD25) were assessed for reducing GVHD and improving outcome in children after allogeneic SCT. First, we assessed safety (n=11) and receptor blockade under treatment with chimeric or humanized (ch) anti-CD25 (1 mg/kg) given before and on days 4, 28, 56 and 84 after SCT. Ch/anti-CD25 was well tolerated. Interpatient variability of receptor blockade was higher than intrapatient variability. Next, we compared the incidence of GVHD, relapse and survival after allogeneic SCT (n=34) under prophylaxis with either ch/anti-CD25 (group A, n=11) or murine (m/anti-CD25, group B, n=13) or without anti-CD25 (group C, n=10). Group A received peripheral blood and groups B and C bone marrow transplants. Group A engrafted faster (d14; p<.01); engraftment was comparable in groups B and C (d23 vs. d21). No difference in incidence of acute GVHD grade II-IV was seen between all groups (A: 0.6 vs. B: 0.54 vs. C: 0.4). Significantly more limited chronic GVHD was observed in group A compared to group B (0.75 vs. 0.22; p=.036) but not C. More limited chronic GVHD was associated with more T cells transplanted in A as compared to B and C. Difference of overall survival (0.22 vs. 0.54 vs. 0.6) and leukemia free survival (0.11 vs. 0.54 vs. 0.6) was not significant. More immunosuppression due to chronic GVHD in A and more pretransplant chemotherapy in B and C may have implicated results. The complex role of CD25+ regulatory and effector T cells in allo- and leukemia recognition warrants further investigation to better achieve both tolerance and leukemia control.

Keywords:
Knochenmarktransplantation, KMT, allogen, Blutstammzelltransplantation, Spender-gegen-Empfänger Reaktion, GVHD, anti-CD25, Basiliximab, Daclizumab, IL2-Rezeptor, Toleranz, regulatorische T-Zellen

bone marrow transplantation, stem cell transplantation, BMT, allogeneic, graft versus host disease, GVHD, anti-CD25, acute leukemia, ALL, daclizumab, basiliximab, engraftment, tolerance, regulatory T cells

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Inhaltsverzeichnis
Title page, Project and bibliography, Table of contents, Abbreviations, Tables and figures
1 Introduction (1-4)
2 Patients and methods (4-18)
3 Results (19-35)
4 Discussion (36-44)
5 Conclusion (44)
6 Zusammenfassung (45-46)
7 References (47-57)
8 Thesen (58-59)