Bashar Hunien

Solubilisierung stark lipophiler Arzneistoffe in mischmizellare Systeme und deren Einfluss auf den Resorptionsprozess

Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades doctor rerum naturalium (Dr. rer. nat.) vorgelegt an der Mathematisch-Naturwissenschaftlich-Technischen Fakultät der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
verteidigt am 06.04.2005

Abstract
Die Wasserlöslichkeit stark lipophiler Wirkstoffe und Wirkstoffkandidaten ist im letzten Jahrzehnt ein zunehmendes und kostspieliges Problem für die pharmazeutische Forschung geworden. Einen der interessantesten galenischen Ansätze zur Lösung dieses Problems stellt die Solubilisierung in lipidhaltigen mischmizellaren Systemen dar. Ziel dieser Arbeit war daher, Einflussfaktoren aufzuzeigen, die beim Einsatz derartiger Vehikelsysteme die Solubilisation stark lipophiler Wirkstoffe und ihre Übergabe an die Epithelmembranen (v.a. die Intestinalen) eine Rolle spielen können.
Als Modellstoffe wurden hier Testosteron und seine Propionat-, Enanthat- und Undecanoatester verwendet. Aufbauend auf die durchgeführten systematischen Solubilisationsuntersuchungen wurden als Vehikelsysteme für die Resorptionsuntersuchungen binäre mischmizellare Systeme (Lipid+Tensid) verwendet, welche ungesättigte Lipide enthielten. Strukturelle Eigenschaften dieser Systeme sowie die möglichen Einbettungspositionen der Modellstoffe in ihnen wurden ebenfalls untersucht. In allen getesteten Systemen stieg die Solubilisation der Testosteronester mit steigender Lipophilie, bis das Molekül eine bestimmte Größe erreichte, ab der die Solubilisation aufgrund struktureller Effekte wieder abnahm.
Eine nicht lineare Funktion wurde abgeleitet, die den mizellaren Transport der Modellstoffe bei in-vitro Transportmodellen mit künstlichen Lipoidmembranen erfolgreich beschreiben konnte, und die Bestimmung der entsprechenden Verteilungs- und Diffusionskoeffizienten (K und D) ermöglichte. Die dabei gezogenen Schlussfolgerungen ließen sich auf entsprechende Untersuchungen mittels Ussing-Kammer an Mausdünndarmsegmenten übertragen. Der mizellare Wirkstofftransport hing in erster Linie vom Unterschied zwischen den Wirkstoffaffinitäten zur jeweiligen Phase, Membran und Mizellen, ab. Hydratationsgrad der äußeren mizellaren Schicht, elektrische Oberflächenladung der Aggregate oder Bildung von Grenzschichtbarrieren aus Tensidmonoschichten auf der Membranoberfläche waren alles Faktoren, die bei erhöhter Lipophilie des mizellar transportierten Modellstoffes einen zunehmenden Widerstand gegen seinen Übergang in die Membran ausüben konnten.

The water solubility of drugs and drug candidates has become during the last decade a growing and cost-intensive problem for the pharmaceutical research. Lipid-containing mixed micellar systems represent one of the most promising galenical approaches to solve this problem. This work aimed therefore to investigate the solubilization of highly lipophilic drugs in such carrier systems and its influence upon the drug delivery to the epithelial membranes with a main emphasis on the intestinal absorption process.
The model drugs used to perform this study were testosterone and its propionate, enanthat and undeconate esters. Based on systematical solubilization studies, binary mixed micellar systems (lipid+surfactant) containing unsaturated lipids were chosen as the best to be used as drug carriers in the absorption studies. Structural properties of the chosen systems and the possible embedding positions of the model drugs in them were also investigated. In all surfactant systems studied, the solubilization of the testosterone ester increased with increasing its lipophilicity up to a defined molecular size of the drug after which the solubilization declined again. Responsible structural effects were discussed in the work.
A non linear function was derived and used successfully to describe the considered delivery in an in-vitro transport model using an artificial lipoid membrane and to determine as well the partition coefficient (K) (membrane/micelles) and the diffusion coefficient in the barrier (D). Conclusions about the possible influencing factors drown using this method proved to be valid also in the experiments with Ussing-chamber using excised segments from mice small intestine. The main influencing factor in the delivery was the difference between drug affinities to each of the membrane and the micelles. Other Factors were the hydratation grade of the superficial micellar layers, the surface electric charge of micelles and possibly an interfacial barrier of surfactant molecules built on the membrane.

Keywords:
lipidhaltige Mischmizellen, kolloidale Vehikelsysteme, stark lipophile Wirkstoffe, Testosteron, Resorption, Wirkstofftransport, künstliche Lipoidmembranen, Intestinum, Ussing-Kammer

lipid-containing mixed micelles, colloidal drug carriers, highly lipophilic drugs, testosterone, absorption, drug delivery, artificial lipoid membranes, intestine, Ussing-chamber

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Inhaltsverzeichnis
Titelblatt, Abkürzungsverzeichnis, Inhaltsverzeichnis (i-viii)
I Einleitung und Zielstellung (9-12)
II Grundlagen und Literaturübersicht (13-34)
III Experimenteller Teil (35-58)
IV Untersuchungen zur Solubilisation und Mizellbildung (59-86)
V Resorptionsuntersuchungen (87-97)
VI Zusammenfassung (99-102)
Summary (103-106)
Anhang (107-108)
Literaturverzeichnis (cix-cxxiv)