Anke Häring

Neue antiparasitäre Substanzen mit Wirkung auf humanpathogene Protozoen

Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Doktor der Medizin (Dr. med.) vorgelegt an der Medizinischen Fakultät der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
verteidigt am 10.02.2005

Abstract
Antidesmon, ein neuartiges pflanzliches Alkaloid, wurde auf seine Wirkung gegen humanpathogene Protozoen in vitro getestet. Es fand sich eine bisher unbekannte Wirkung auf Trypanosoma cruzi, den Erreger der Chagas-Krankheit, für Antidesmon (IC50-Wert 0,04 g/ml), die die Wirkung des Standardmedikamentes Benznidazol (IC50-Wert 0,6 g/ml) übertraf. Das Derivat AdOMeb wirkte in einer 90fach niedrigeren Konzentration als Benznidazol auf T. cruzi und übertraf mit einem IC50-Wert von 0,007 g/ml die Wirksamkeit der Muttersubstanz Antidesmon. Zwei weitere Derivate, AdOL und AdAc, wirkten ebenfalls in niedrigerer Konzentration als Benznidazol. Mit Antidesmon wurde im Rahmen dieser Arbeit eine neue Leitstruktur zur Entwicklung dringend benötigter Medikamente gegen T. cruzi gefunden. Durch N-Methylierung am ersten Ring des Bicyclus konnte die Wirksamkeit der Muttersubstanz um das Fünffache gesteigert werden; gleichzeitig verringerte sich die Toxizität auf Säugetierzellen. Für die Wirkung von Antidesmon und seinen Derivaten wurde in Deutschland und international ein Patent erteilt.

Antidesmone, a novel plant alkaloid, was tested for antiprotozoal activity against pathogenic protozoa in vitro. Activity against Trypanosoma cruzi, the causative agent of Chagas' disease, was found. The IC50 value of Antidesmone (IC50 0,04 g/ml)was lower than that of the standard drug benznidazole (IC50 value 0,6 g/ml). The derivative AdOMeb had an even lower IC50 value of 0,007 g/ml. Antidesmone is a novel lead structure for the development of antitrypanosomal compounds. By N-methylation at the first ring of the bicyclus the acitivity was fivefold increased and the toxicity for mammalian cells reduced.

Keywords:
Antidesmon, Trypanosoma cruzi, Chagas-Krankheit

Antidesmone, Trypanosoma cruzi, Chagas'disease

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Inhaltsverzeichnis
Titelblatt, Referat, Gliederung, Abkürzungen
1 Einleitung und Zielstellung (1-11)
2 Ergebnisse (12-49)
3 Material und Methoden (50-60)
4 Diskussion (61-71)
5 Zusammenfassung (72)
6 Literatur (73-79)
7 Thesen (80)