Thomas Büchele

Kombinierte Behandlung von Patienten mit bereits vorbehandelten und rezidivierten Plattenepithel-Karzinomen im Kopf-Hals-Bereich mit Paclitaxel zweimal pro Woche und simultaner Bestrahlung: Ergebnisse einer Phase I Studie

Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Doktor der Medizin (Dr. med.) vorgelegt an der Medizinischen Fakultät der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
verteidigt am 11.10.2005

Abstract
Rationale: Basierend auf präklinischen und ersten klinischen Daten, die einen potentiell synergistischen Anti- Tumoreffekt für die Kombination Paclitaxel plus Strahlentherapie bei Kopf-Hals-Karzinomen gezeigt haben, entwickelten wir ein ambulant durchführbares Behandlungsschema für vorbehandelte Patienten (Bestrahlung plus/minus Chemotherapie) mit rezidivierten oder residuellen Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich. Die Zielsetzung dieser Studie war die Definition der maximal tolerablen Dosis (MTD) von Paclitaxel, 2 mal pro Woche simultan zur Strahlentherapie gegeben. Weitere sekundäre Endpunkte der Studie waren die Evaluation der therapeutischen Aktivität und der Spättoxizität dieser Behandlung.
Methode: 28 Patienten wurden in einem Zeitraum von 3,5 Jahren gemäss den Einschlusskriterien in diese Studie eingeschlossen. 17 Patienten mit inoperablen Lokalrezidiven und 11 Patienten mit R1/R2 Situation und Krankheitsprogression nach Primärbehandlung (Intervall > 3 Monate). 19 Patienten waren mit Strahlentherapie, 8 Patienten mit kombinierter Radiochemotherapie vorbehandelt. 1 Patient war nur mit Chirurgie und Chemotherapie vorbehandelt gewesen. Bestrahlt wurde mit 2 Gy pro Tag, 5 Tage die Woche bis zu einer kumulativen Dosis von mindestens 36 Gy bis maximal 46 Gy in Abhängigkeit von den primär bestrahlten Volumina (die mediane Vorbelastung lag bei 64 Gy). Paclitaxel wurde 2 mal pro Woche für insgesamt acht Applikationen während des Bestrahlungszeitraumes verabreicht. Die Dosis von Paclitaxel wurde in sechs Dosisstufen (20, 30, 35, 40, 45, 50mg/m²) eskaliert. Die Toxizität wurde nach den Empfehlungen der AIO / ARO (Stand Juli 1995), die auf den NCI-CTC und den RTOG Kriterien basieren, bewertet. Für die Bewertung der Remissionen wurden die WHO Richtlinien verwendet.
Ergebnisse: Bei 25 Patienten konnte die Behandlung gemäß Studienprotokoll durchgeführt werden. Die MTD wurde auf Dosisstufe VI (50 mg/m² Paclitaxel) erreicht. Dosislimitierende Toxizitäten waren Mukositiden Grad III im Bereich des Strahlenfeldes, die länger als sieben Tage andauerten und eine febrile Neutropenie. Bis auf eine lokale Infektion III° im Strahlenfeld bei einem Patienten in Dosisstufe II traten keine weiteren Nebenwirkungen auf, die den Schweregrad II überschritten. 1 Patient verstarb 5 Monate nach Therapiebeginn an einer Tumorarrosionsblutung im Strahlenfeld (kumulative Strahlenbelastung 133 Gy). Dieser Todesfall wurde als therapiebedingte Spättoxizität gewertet. Die objektive Ansprechrate bei den 23 Patienten mit messbaren Tumoren lag bei 65% (1 komplette Remission, 14 partielle Remissionen). 5 Patienten (22%) zeigten eine Krankheitsstabilisierung, bei 3 Patienten (13%) kam es unter der Behandlung zu einer Progression. Die Zeit bis zur Tumorprogression lag im Median bei 5 Monaten (1 - 44 Monate), das Gesamtüberleben im Median bei 11 Monaten (1 - 67 Monate).
Schlussfolgerungen: Paclitaxel kombiniert mit simultaner Strahlentherapie ist eine effektive palliative Behandlungsoption für Patienten mit rezidivierten und vorbehandelten Plattenepithel-Karzinomen im Kopf-Hals-Bereich. Für einige Patienten konnte mit dieser Behandlung ein Langzeitüberleben erreicht werden (2- Jahresüberlebensrate 18%). Die Behandlung ist problemlos ambulant durchführbar, wenn eine adäquate supportive Therapie gewährleistet ist. Die Ergebnisse rechtfertigen die Durchführung einer Phase II Studie um Effektivität und Akut- und Spättoxizität in einem größeren Patientenkollektiv beurteilen zu können.

Rational: Based on preclinical and early clinical data which showed a potential synergistic antitumor- efficacy of Paclitaxel combined with irradiation in head & neck tumors, we developed an outpatient treatment regimen (paclitaxel plus simultaneous irradiation) for pretreated and recurrent patients with squamous cell carcinomas of the head & neck. The aim of this study was the definition of the maximum tolerated dose (MTD) of Paclitaxel given 2 times per week simultaneously with irradiation. Secondary endpoints have been antitumor efficacy and late toxicity.
Methods: 28 patients in total have been included in this study according to the predefined inclusion criteria within 3.5 years. 17 patients with inoperable local relapse and 11 patients with R1/R2 situation and progressive disease after primary therapy (interval > 3 months) were included. 19 patients were pretreated with irradiation, 8 patients with combined radiochemotherapy. 1 patient was only pretretated with surgery and chemotherapy. Patients were irradiated with 2 Gy per day, 5 days a week until a cumulative dose of minimum 36 Gy and maximum 46 Gy depending on the primary applicated cumulative radiation dose. Paclitaxel was given 2 times per week with a maximum of 8 applications during the irradiation. The dose of paclitaxel was escalated in 6 steps (20, 30, 35, 40, 45, 50mg/m²). Toxicity was evaluated according to the NCI-CTC and RTOG criteria modified by AIO/ARO (july 1995).Tumor efficacy was evaluated according the WHO criteria.
Results: The full planned study treatment could be administered in 25 patients. The MTD was reached at dose level VI (50 mg/m²Paclitaxel). Dose-limiting toxicities were mucositis grade III lasting longer than 7 days in the radiation field in 2 patients and one patient with febrile neutropenia. We found no toxicities above grade II except one local infection grade III in the radiation field. 1 patient died from an arterial bleeding (cumulative radiation dose 133Gy) 5 month after treatment start. This death was counted as late toxicity. The objective remission rate in 23 evaluable patients was 65% (1 complete remission, 14 partial remissions). We saw a disease stabilisation in 5 patients (22%) and progressive disease during treatment in 3 patients (13%). The median time to tumor progression was 5 months (1 - 44 months), the median overall survival was 11 months (1 - 67 months).
Conclusion: Paclitaxel combined with simultaneous irradiation is a feasible and effective palliative treatment option in pretreated patients with relapsed, inoperable squamous cell carcinoma of the head & neck. In some patients a long term survival could be reached (2-year survival rate 18%). This treatment can be used in an outpatient setting with an adequate supportive therapy. This regimen should be evaluated in a phase II trial to generate more information concerning safety and efficacy in this heavily pretreated patient population.

Keywords:
Paclitaxel, kombinierte Radiochemotherapie, Zweitbestrahlung, Phase I, Kopf-Hals-Tumor, Rezidiv

Paclitaxel, concurrent radiochemotherapy, reirradiation, phase I, carcinoma of the head and neck, relapse

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Inhaltsverzeichnis
Titelblatt, Referat, Inhaltsverzeichnis, Verzeichnis Abkürzungen und Symbole
1 Einleitung (1-16)
2 Patienten und Methoden (16-20)
3 Ergebnisse (21-36)
4 Diskussion (37-41)
5 Literaturverzeichnis (42-51)
6 Thesen (52)
Publikationsverzeichnis (C-F)