Marcus Hartmann

Nichtinvasive Diffusionsuntersuchungen wässriger harnstoffhaltiger Systeme an künstlichen und biologischen Membranen

Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades doctor rerum naturalium (Dr. rer. nat.) vorgelegt an der Mathematisch-Naturwissenschaftlich-Technischen Fakultät der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
verteidigt am 23.06.2005

Abstract
Die Diffusion der meisten Substanzen durch die Haut wird durch die Permeation der äußeren Zellschichten der Epidermis, dem Stratum corneum, begrenzt. Dies trifft besonders für hydrophile Substanzen zu. Daher war es von besonderem Interesse, den Diffusionsprozess hydrophiler Stoffe durch diese Hautschicht zu charakterisieren. Hierfür wurde die nichtinvasive Messtechnik der Infrarot-Abgeschwächten Totalreflexionsspektroskopie (ATR) eingesetzt. Zunächst wurde mit der Silikon-Polyethylenglykol-Membran (Silikon-PEG-Membran) eine künstliche Modellmembran für hydrophile Diffusionsstudien mit der ATR-Technik entwickelt. Anhand der mit dieser Membran durchgeführten Untersuchungen wurden auch die Einschränkungen der bisherigen ATR-Technik für Diffusionsstudien aufgezeigt.
Es wurde die ATR-Diffusionszelle als neue Methodik entwickelt. In der ATR-Diffusionszelle konnten die Vorzüge der ATR-Technik und der Franzíschen Diffusionszelle kombiniert werden.
Anhand gleicher Diffusionsuntersuchungen mit der entwickelten Silikon-PEG-Membran wurden die bisherige ATR-Anordnung und die entwickelte ATR-Diffusionszelle verglichen und die Vorteile der ATR-Diffusionszelle aufgezeigt.
Mit dieser ATR-Diffusionszelle wurde der Diffusionskoeffizient von Harnstoff im humanen Stratum corneum erstmals bestimmt. Anhand eines in interdisziplinärer Zusammenarbeit mit dem Institut für Mathematik und Informatik entwickelten mathematischen Modells wurden die Diffusionkoeffizienten für alle durchgeführten Diffusionsexperimente ermittelt.
Abschließend wurde die Eignung der ATR-Diffusionszelle für weitere biologische Membranen gezeigt.

Drug diffusion of most compounds, particularly hydrophilic molecules through the skin is limited by the permeation of the outermost cell layers of the epidermis, the stratum corneum (SC). For this reason it is of interest to characterize drug diffusion processes through this skin layer. In this PHD-thesis a new FTIR-ATR cell was developed for non-invasive real time measurements of drug diffusion through artificial and biological membranes. The diffusion of water through a further developed artificial polyethylene glycol-polydimethylsiloxane membrane was also studied.
The previous ATR-experimental setup was compared to the new developed ATR diffusion cell with same experiments on these artificial membranes. With the resulting data the advantages of the ATR-cell were demonstrated.
Based on this cell the diffusion of urea in human SC was analyzed noninvasive in real time. The diffusion coefficient of the small hydrophilic compound urea through the SC has been unknown, even though it is an important substance for many dermatological and cosmetically applications. In this work the diffusion coefficient of urea was determined at first. Based on a derived analytical mathematical model the diffusion coefficients for all experiments with the conventional ATR set up as well the new ATR diffusion cell were derived. It could be revealed that this cell associates all advantages of the Franz diffusion cell and the FTIR-ATR spectroscopy as a new powerful method for determining drug diffusion through biological and artificial membranes.

Keywords:
Diffusion, In vitro assay, Membranen, Transdermal, ATR Diffusionszelle, ATR, Abgeschwächte Totalreflexion, Diffusionszelle, Harnstoff, humane Haut

Diffusion, In vitro assay, Membranes, Transdermal, ATR diffusion cell, ATR, attenuated total reflection, Diffusion cell, Urea, Human skin

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Inhaltsverzeichnis
Titelblatt, Inhaltsverzeichnis, Abkürzungs -und Symbolverzeichnis (I-V)
1. Einleitung (1-3)
2. Grundlagen (4-18)
3. Experimenteller Teil (19-38)
4. Mathematisches Modell (39-42)
5. Entwicklung und Auswahl einer Modellmembran (43-60)
6. Diffusionsexperimente mit der herkömmlichen FTIR-ATR-Anordnung (61-70)
7. Diffusionsexperimente mit der FTIR-ATR-Diffusionszelle (71-95)
8. Zusammenfassung und Ausblick (96-98)
9. Literatur (99-114)
10. Anhang (115-120)
Verzeichnis der Veröffentlichungen und Vorträge