Christian Andreas Caßelmann

Die altersabhängige Expression von Advanced Glycation Endproducts (AGE) - Rezeptoren am menschlichen Herzen

Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Doktor der Medizin (Dr. med.) vorgelegt an der Medizinischen Fakultät der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
verteidigt am 08.12.2005

Abstract
Advanced Glycation Endproducts sind das Ergebnis einer nicht enzymatischen Reaktion von Zuckern mit Proteinen. AGEs sind in der Lage selbst oder über die Interaktion mit Rezeptoren die Zellhomöostase zu beeinflussen. Den AGEs und ihren Rezeptoren AGE-R1, AGE-R2, AGE-R3, macrophage scavenger receptor II und RAGE (Receptor for AGE) wird eine immer bedeutend werdende Rolle in der Ausbildung von Diabetes-assoziierten Folgeerkrankungen zugesprochen. Darüberhinaus wird ein Einfluß bei der Entstehung von kardiovaskulären Krankheiten angenommen. Ziel dieser Arbeit war es, die Expression der AGE-Rezeptoren in Abhängigkeit vom Alter am menschlichen Herzen zu untersuchen und mit erhobenen klinischen Parametern zu vergleichen. Im Vergleich der drei gebildeten Altersgruppen ließen sich signifikante Unterschiede in der Expression von mRNA und Protein bei den Rezeptoren AGE-R3, macrophage scavenger receptor II und RAGE zeigen. In diesem Zusammenhang zeigte sich, daß die Expression der RNA von AGE-R3 und RAGE nicht mit der Expression des Proteins korreliert. In Bezug auf die gewonnenen klinischen Parameter zeigte sich, dass die AGE-R3-Proteinexpression mit der Anzahl von implantierten Bypässen und einer prolongierten ITS-Aufenthaltsdauer steigt und die RAGE-Proteinexpression bei verminderter Herzleistung signifikant steigt. Zusammenfassend kann man sagen, daß sich am menschlichen Herzen die Expression der bekannten AGE-Rezeptoren während des Alterns signifikant verändert. Desweiteren scheinen AGE-R3 und RAGE am Herzen einer posttranskriptionellen Modifizierung zu unterliegen. Das Ergebnis im Vergleich der Expression mit den klinischen Parametern läßt vermuten, daß AGE-Rezeptoren an der Pathogenese von Herz-Kreislauf-Erkrankungen beim Menschen beteiligt sind.

Advanced Glycation Endproducts are results from non-enzymatic reactions between sugars and proteins. AGEs have the ability to disturb cellfunctions themselves or through interaction with their specific receptors. AGEs and their receptors AGE-R1, AGE-R2, AGE-R3, macrophage scavenger receptor II and RAGE ( Receptor for AGE) are discussed to play a pivotal role in manifestation of diabetes- associated diseases. Furthermore they are made responsible for the development of cardiovascular diseases. The aim of this study was to show the expression of the AGE-receptors in the ageing human heart and the comparison with clinical parameters of the patients. The result of the comparison of the three Age groups lead to significant changes of the expression on mRNA and proteinlevels according to the receptors AGE-R3, macrophage scavenger receptor II and RAGE. In this case it was shown that the expression of RNA from AGE-R3 and RAGE does not correlate with the proteinexpression. Additionally the study revealed that AGE-R3 proteinexpression is positively correlated with the amount of implanted bypasses and the durance of the ITS-stay time and that the proteinexpression of RAGE is significantly raised when heart performance is lowered. As a conclusion the study showed that the expression of the yet known AGE receptors changes during ageing. Furthermore it could be suggested that AGE-R3 and RAGE are modified on a posttranslational pathway. The results concerning the clinical parameters support a pathophysiological function of the AGE receptors in the pathogenesis of developing cardiovascular diseases in the human being.

Keywords:
Advanced Glycation Endproducts, AGE-Rezeptoren, Altern, Herz, Kardiovaskuläre Erkrankungen, AGE-Inhibitoren, Maillardreaktion

Advanced Glycation Endproducts, AGE receptors, ageing, heart, cardiovascular disease, AGE inhibitors, Maillard reaction

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Inhaltsverzeichnis
Titelblatt, Kurzreferat, Inhaltsverzeichnis, Abkürzungen und Symbole
1 Einleitung (1-13)
2 Material und Methoden (14-32)
3 Ergebnisse (33-48)
4 Diskussion (49-58)
5 Literaturverzeichnis (59-71)
6 Thesen (72)
Veröffentlichungen