Torsten Hahn

Analyse der differentiellen Genexpression während der Entwicklung zur kardialen Hypertrophie bei der Spontan Hypertensiven Ratte

Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades doctor rerum naturalium (Dr. rer. nat.) vorgelegt an der Mathematisch-Naturwissenschaftlich-Technischen Fakultät der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
verteidigt am 22.03.2006

Abstract
Die Myokardhypertrophie stellt ein fortgeschrittenes Stadium einer sich progredient entwickelnden Herzinsuffizienz dar und wird durch Veränderungen im Expressionsmuster verschiedener Gene verursacht. Die Untersuchung dieses Expressionsmusters und die Identifizierung neuer Kandidatengene im Zusammenhang mit der Herzhypertrophie sind notwendig für die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien. Die Spontan Hypertensive Ratte (SHR) ist ein anerkanntes Modell für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, speziell für Hypertonie und Herzhypertrophie. In dieser Arbeit erfolgte die Suche nach neuen, mit Herzhypertrophie assoziierten Kandidatengenen mittels einer cDNA-Subtraktionsmethode in der SHR. Unter Verwendung der erzeugten subtraktiven cDNA-Bibliotheken, des differentiellen Screenings, der Northern- und Sequenzanalysen, konnten 17 Kandidatengene identifiziert werden, die während der Entwicklung der Herzhypertrophie im Herz der SHR gegenüber der WKY-Kontrolle eine erhöhte Expression zeigen, sowie 3 Gene, deren Expression verringert ist. In silico-Analysen dieser potentiellen Kandidatengene identifizierten bereits bekannte als auch bisher unbekannte Gene. Hierbei wurden Gene gefunden, welche z. T. bereits im Zusammenhang mit Kardiomyopathien (Sgcg) oder Herzhypertrophie (Ttn-Novex-2, Acadl, Cdh2 und Cx43) diskutiert worden sind. Weitere Gene, wie Camta1, Nol3 und Socs6, sind funktionell in verschiedene, mit Herzhypertrophie assoziierte Prozesse verwickelt. Weitere Kandidatengene konnten aufgrund ihrer Colokalisation mit bekannten QTLs für Blutdruck und Herzgewicht in einen möglichen Zusammenhang mit Herzhypertrophie gebracht werden.

The myocardial hypertrophy is an advanced stage of a progressive developing heart failure and is caused by changes in the expression patterns of different genes. The investigation of this expression patterns and the identification of new candidate genes related to cardiac hypertrophy are necessary for the developing of new therapeutical strategies. The spontaneously hypertensive rat (SHR) is a well known model for cardiovascular diseases, especially for hypertension and cardiac hypertrophy. In this work the search for new, with cardiac hypertrophy associated candidate genes occurred by a cDNA subtraction method in the SHR. Using the generated subtractive cDNA libraries, the differential screening and the northern blot and sequence analyses, 17 candidate genes could be identified, which showed an increased expression during development of cardiac hypertrophy in the heart of SHR in comparison to WKY control, and also 3 genes with reduced expression. In silico analyses of this potential candidate genes identified already known as well as so far unknown genes. At this genes were found which were partly discussed associated with cardiomyopathies (Sgcg) or cardiac hypertrophy (Ttn-Novex-2, Acadl, Cdh2 and Cx43). Further genes like Camta1, Nol3 and Socs6 were functionally involved in different, with cardiac hypertrophy associated processes. Additional candidate genes are maybe in relation to cardiac hypertrophy because of their co localization with known QTLs for blood pressure and heart weight.

Keywords:
Herzhypertrophie, Spontan Hypertensive Ratte (SHR), cDNA-Subtraktion

cardiac hypertrophy, spontaneously hypertensive rat (SHR), cDNA subtraction

Online-Dokument im PDF-Format (4.148 KB) mit integrierter Gliederung.

Inhaltsverzeichnis
Titelblatt, Inhaltsverzeichnis (2, I-III)
1 Einleitung (1-8)
2 Material und Methoden (9-31)
3 Ergebnisse (32-64)
4 Diskussion (65-93)
5 Zusammenfassung (94)
6 Literaturverzeichnis (95-104)
7 Abkürzungsverzeichnis (105-106)