Hans-Peter Gerbershagen

Kardiale α-1-Adrenozeptor-Veränderungen im Monocrotalin-Ratten-Modell der Rechtsherzhypertrophie und -insuffizienz

Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Doktor der Medizin (Dr. med.) vorgelegt an der Medizinischen Fakultät der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
verteidigt am 03.03.2006

Abstract
Ziel der vorliegenden Arbeit war die Untersuchung des α-adrenergen Rezeptorsystems in Kardiomyozyten von adulten Ratten mit einer isolierten Rechtsherzhypertrophie. Im Monocrotalin (MCT)-Ratten-Modell. Die Versuchstiere entwickelten nach einmaliger intraperitonealer Monocrotalin-Injektion eine pulmonale Hypertonie mit sekundärer Rechtsherzhypertrophie, einem erhöhten rechtsventrikulären Druck und erhöhtem Gewicht des rechten Ventrikels. Ebenso fanden sich erhöhte Plasmanoradrenalinspiegel. Die α-Adrenozeptor (AR)-Dichte in Kardiomyozyten war bei den Kontrolltieren im rechten und linken Ventrikel nahezu gleich. Bei den MCT-Ratten fand sich eine signifikante Abnahme der α-AR-Dichte nur in Zellen des rechten Ventrikels, während sie im linken Ventrikel nur unwesentlich abnahm. Die der α-1-AR Stimulation nachgeschaltete Inositoltriphosphat (IP3)-Bildung war in rechtsventrikulären Kardiomyozyten von MCT-Ratten signifikant reduziert, während sie bei linksvenktrikulären Kardiomyozyten nicht signifikant abnahm. Im Gegensatz zur α-1-AR-Dichte und IP3-Bildung war die Noradrenalin-induzierte Zunahme der Proteinsynthese, die durch α-1-AR Stimulation vermittelt wird und durch β-1-AR Stimulation gehemmt werden kann, in den Kardiomyozyten MCT-behandelter Ratten sowohl in rechts- als auch in linksventrikulären Zellen leicht, aber nicht signifikant erniedrigt. Blockade der β-1-AR durch 300 nM CGP 20712 A führte in rechts- wie linksventrikulären Kardiomyozyten zu einer Steigerung der Noradrenalin-induzierten Proteinsynthese. Interessanterweise waren in Gegenwart von CGP 20712 A die Konzentrations-Wirkungs-Kurven für die durch Noradrenalin hervorgerufene Zunahme der Proteinsynthese in rechts- und linksventrikulären Kardiomyozyten MCT-behandelter Ratten von denen in Kontroll-Ratten nicht mehr unterschiedlich. Diese Befunde lassen den Schluss zu, dass in MCT-behandelten Ratten das kardiale α-1-AR System kammerspezifisch im rechten Ventrikel erniedrigt ist. Die Tatsache, dass dies zwar für die durch α-1-AR Stimulation vermittelte Zunahme der IP3-Bildung, nicht jedoch für die Proteinsynthese gilt, deutet daraufhin, dass verschiedene α-1-AR Suptypen (α-1B-AR für die IP3-Bildung und α-1A-AR für die Proteinsynthese) an diesen Prozessen beteiligt sein könnten.

Our investigations were aimed at characterizing of myocardial α-1 adrenoceptor-system and their changes in right ventricular hypertrophy (RVH) using the monocrotaline-(MCT) rat model. After single intraperitoneal application of the MCT alkaloid rats showed pulmonal hypertension with secondary RVH resulting in impaired right ventricular weight and right ventricular pressure. Noradrenaline plasma levels were elevated. a-adrenoceptor (AR)-density was not different in cardiomyocytes of right and left ventricles in control rats. In MCT-rats we found a significant reduction of a-AR-density only in cardiomyocytes of right ventricles whereas left ventricles were only little reduced. Inositoltriphosphate (IP3) formation was signifantly reduced only in cardiomyocytes in right ventricles. In contrast to the a-AR-density and IP3 formation the noradrenaline induced stimulation of protein-synthesis (mediated via α-1-AR and inhibited via β-1-AR) was found not significantly reduced in cardiomycytes in right and left ventricles. Inhibition of β-1-AR by 300nM CGP 20712 A provoqued an increase in noradrenaline induced protein-synthesis in right and left cardiomyocytes. Interestingly in presence of CGP 20712 A no difference in concentration-response-curve of noradrenaline induced protein-synthesis in right and left cardiomyocytes of control and MCT-rats was found. These findings show a chamberspecific reduction of the α-1-AR in the right ventricle of MCT-rats. The fact that this is true for the (IP3) formation in cardiomyocytes in right ventricles but not for the protein synthesis indicates that different α-1-AR suptypes (α-1B-AR for IP3-formation and α-1A-AR for protein-synthesis) may be involved in these processes.

Keywords:
Monocrotalin, Rechtsherzhypertrophie, Noradrenalin, α-Adrenozeptoren, Proteinsynthese

monocrotaline, right-heart-hypertrophy, noradrenaline, α-adrenoceptors, protein synthesis

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Inhaltsverzeichnis
Titelblatt, Referat, Inhaltsverzeichnis, Verzeichnis der verwendeten Abkürzungen (I-VI)
1. Einleitung (1-9)
2. Material und Methoden (10-20)
3. Ergebnisse (21-41)
4. Diskussion (42-47)
5. Zusammenfassung (48-49)
6. Literaturverzeichnis (50-59)
7. Thesen (60)
Vorabpublikationen