Alexander Barthel

Synthese und biologische Evaluierung von Verbindungen zur potentiellen Therapie neurodegenerativer Erkrankungen

Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades doctor rerum naturalium (Dr. rer. nat.) vorgelegt an der Mathematisch-Naturwissenschaftlich-Technischen Fakultät der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
verteidigt am 25.09.2006

Abstract
Neurodegenerative Erkrankungen sind eine Gruppe von meist langsam voranschreitender erblicher oder sporadisch auftretender Erkrankungen des zentralen Nervensystems. Zu dieser Gruppe gehören die Prionen- und Alzheimer-Erkankungen, beide sind durch die Ablagerung von Proteinen gekennzeichnet. Durch eine Vielzahl von Untersuchungen konnte die Wirksamkeit von Acridin-Verbindungen bei Prionen-Aggregaten nachgewiesen werden. Dabei zeigten Bis-Acridine, die über einen Spacer verknüpft sind, eine deutlich höhere Aktivität als monomere Derivate. Die größten Aktivitäten wurden bei Verbindungen mit 1,4-Bis-(3-aminopropyl)-piperazin als Spacer beobachtet.
In der Arbeit wurde dieses Konzept der dimeren Verbindungen weiter ausgebaut, wobei verschiedene Heterocyclen über einen Piperazin-Spacer verknüpft wurden. Als Heterocyclen wurden Acridine, Phenanthridine, Kastellpaolitine, Isoalloxazine, Purine, Anthrachinone, Chinazolin-2-one, Diazepame und Adamantane verwendet.
Des Weiteren erfolgte die Synthese dimerer Acridin-Verbindungen, bei denen die Spacer- Länge variiert und durch die Verwendung von Aminosäuren eine Seitenkette eingeführt wurde. Darüber hinaus wurde der Piperazin-Ring durch Homopiperazin und 5,5-Diethylbarbitursäure ersetzt.
Die Aktivitätsbestimmung in Bezug auf eine Anti-Prionen- und eine Anti-Alzheimer-Wirkung erfolgte auf der Basis von FACS-Analysen.

Neurodegenerative diseases are a group of mostly slow proceeding or sporadically occurring diseases of the central nervous system. To this groups belong the Alzheimer- as well as prion-based diseases, both of these are characterized by the deposition of proteins. These neuronal plaques cause apoptosis of the surrounding neurons, finally leading to a degeneration of the central nervous system. Several studies showed a potency of acridine-compounds. Dimeric acridine compounds however, that are linked by a spacer, show an increased activity as compared to the monomeric derivatives. The highest activities were observed for compounds containing a 1,4-Bis-(3-aminopropyl)piperazine spacer.
In this work the concept of the dimeric compounds was further developed. Different heterocycles were connected by a piperazin spacer. As heterocycles were used acridines, phenanthridines, kastellpaolitines, isoalloxazines, purines, anthraquinones, quinazolin-2-ones, diazepames and adamantanes. Furthermore the synthesis of dimeric acridine compounds was achieved, wherein the length of the spacer was varied and an additional side chain was introduced by the use of amino acids. In addition, the piperazine ring was replaced by homopiperazine or a 5,5-diethylbarbituric acid moiety. The screening of the substances for a antiprion or a antialzheimer activity was performed by FACS analysis.

Keywords:
Prionen, Alzheimer, dimere Heterocyclen, Acridine, FACS-Analyse

prions, alzheimer, dimeric heterocycles, acridines, FACS analyses

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Inhaltsverzeichnis
Titelblatt, Inhaltsverzeichnis, Abkürzungsverzeichnis
1 Einleitung (1-14)
2 Allgemeiner Teil (15-62)
3 Biologische Evaluierung der Verbindungen an Prionen- und Alzheimer-Aggregaten (63-68)
4 Experimenteller Teil (69-161)
5 Zusammenfassung (162)
6 Literaturverzeichnis (163-180)
Anhang