Daniel Franz Biber

Methylentetrahydrofolatreduktasegenpolymorphismen und Toxizität und Effektivität von Methotrexat bei juveniler idiopathischer Arthritis

Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Doktor der Medizin (Dr. med.) vorgelegt an der Medizinischen Fakultät der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
verteidigt am 04.06.2007

Abstract
Zielsetzung: Untersuchung des Einflusses des C677T- bzw. A1298C-Genpolymorphismus im Methylentetrahydrofolatreduktasegen (MTHFR-Gen) auf Toxizität und Effektivität von Methotrexat bei juveniler idiopathischer Arthritis.
Methoden: Die Mutationsanalyse im MTHFR-Gen erfolgte mit Hilfe der Polymerasekettenreaktion, Restriktionsenzymverdau und gelelektrophoretischer Auftrennung. Die erforderlichen klinischen Daten zur Erhebung von Toxizität und Effektivität wurden retrospektiv erhoben.
Ergebnisse: Der C677T Polymorphismus war mit einer höheren Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen assoziiert. 677T - Allelträger erlitten häufiger Nebenwirkungen als Patienten ohne Mutation. Wurden 677CT- mit 677CC-Patienten verglichen, ergaben sich signifikante Unterschiede hinsichtlich Nebenwirkungen im Allgemeinen, Transaminasenanstieg, Erbrechen sowie GI-Symptomen. Bei der Betrachtung des A1298AC Polymorphismus ergab sich kein Zusammenhang bezüglich der Methotrexatverträglichkeit. Der A1298C Polymorphismus hingegen wies eine Korrelation zu besserem Therapieerfolg auf. Träger des Allels 1298C zeigten unter Therapie mit Methotrexat bessere Entzündungsparameter als Patienten ohne Mutation und erreichten häufiger Normwerte für BSG bzw. CRP. Klinisch boten 1298C-Allelträger unter Therapie weniger schmerzhafte Gelenke als 1298AA-Patienten. 1298AC-Patienten präsentierten unter Methotrexattherapie niedrigere Entzündungswerte, litten unter weniger schmerzhaften Gelenken und erreichten häufiger Normwerte für BSG bzw. CRP als 1298AA-Patienten. Dagegen zeigten die C677T Genotypen keine Assoziation mit der Effektivität der Behandlung.
Zusammenfassung: Bei der Behandlung der juvenilen idiopathischen Arthritis mit Methotrexat scheint der C677T Polymorphismus mit einer höheren Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen - der A1298C Polymorphismus hingegen mit besserem Therapieerfolg assoziiert zu sein.

Objective: To study the influence of the C677T and A1298C polymorphisms in the methylenetetrahydrofolatereductase (MTHFR) gene on toxicity and efficacy of methotrexate in patients with juvenile idiopathic arthritis.
Methods:: Mutation analysis of the MTHFR gene was performed by polymerase chain reaction and restriction enzyme analysis followed by gel electrophoretic analysis. Required clinical data for the investigat ion of the toxicity and efficacy of methotrexate therapy were analyzed retrospectiv ely.
Results: The C677T polymorphism was associated with higher probability of adverse events. Patients with the 677T allele suffered from adverse events more frequently than patients without the mutation. If 677CT patients were compared with 677CC patients, significant differences in side effects in general, elevated serum levels of transaminases, vomiting and gastrointestinal symptoms could be identified. The A1298C polymorphism was not associated with the occurrence of adverse events. However there was a relationship between the A1298C polymorphism and the efficacy of treatment with methotrexate. Patients with the 1298C allele presented lower inflammatory markers during methotrexate therapy than patients without the mutation. The same patients also reached normal values of ESR and CRP more frequently and suffered from a lower number of tender joints. 1298AC patients presented lower inflammatory markers, a lower number of tender joints and they have also shown normal values of ESR and CRP more frequently than 1298AA patients. There was no relationship between the C677T polymorphism and the efficacy of treatment with methotrexate.
Conclusion: These data suggest an association of the C677T polymorphism with higher probability of adverse events - the A1298C polymorphism however was associated with efficacy of methotrexate therapy in juvenile idiopathic arthritis.

Keywords:
Methylentetrahydrofolatreduktase, MTHFR, Toxizität, Effektivität, Methotrexat, juvenile idiopathische Arthritis

methylenetetrahydrofolatereductase, MTHFR, toxicity, efficacy, methotrexate, juvenile idiopathic arthritis

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Inhaltsverzeichnis
Titelblatt, Inhaltsverzeichnis (1-6)
1. Einleitung (1-16)
2. Patienten, Materialen und Methoden (16-18)
3. Ergebnisse (18-49)
4. Diskussion (49-54)
5. Literaturverzeichnis (55-60)
6. Thesen (61-63)
Publikationen