Katja Brandt

Zeitliche und ventrikelspezifische Veränderungen kardiovaskulärer Parameter im sympathoadrenergen System im Monocrotalin-Ratten-Modell der Rechtsherzhypertrophie und -insuffizienz

Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Doktor der Medizin (Dr. med.) vorgelegt der Medizinischen Fakultät der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
verteidigt am 28.09.2007

Abstract
Ziel der vorliegenden Arbeit war die Charakterisierung von zeitlichen und ventrikelspezifischen Veränderungen kardiovaskulärer Parameter im sympathoadrenergen System am Modell der Monocrotalin (MCT)-induzierten Rechtsherzhypertrophie (RHH)/ -insuffizienz in Ratten. Innerhalb von drei Zeitintervallen, 7-10 Tage, 13-19 Tage und 21-28 Tage, nach subkutaner Applikation von 50 mg/kg MCT, erfolgte die Bestimmung der β-Adrenozeptoren (β-AR)-Dichte und -Subtypenverteilung, der Noradrenalin-Konzentration im Blutplasma (pNA) als indirektes Maß einer Erhöhung der Sympathikusaktivität, die Bestimmung der neuronalen Noradrenalin-Transporter (NAT)-Dichte und -Aktivität, sowie die Bestimmung der G-Protein-gekoppelten Rezeptor Kinase (GRK)-Aktivität isoliert im rechten und linken Ventrikel. Ergänzend erfolgte die Messung der Noradrenalin (NA)-induzierten Kontraktion der Arteria pulmonalis und Aorta thoracica.
Innerhalb des ersten Zeitintervalls, 7-10 Tage nach MCT-Applikation, zeigten sich keine Anzeichen einer rechtsventrikulären Hypertrophie und bis auf eine signifikante Abnahme der rechtsventrikulären β-AR-Dichte, die wahrscheinlich auf die akut toxischen Effekte des MCT zurückzuführen ist, keine Veränderungen der oben genannten Parameter. Im Zeitintervall II, 13-19 Tage nach MCTGabe, kam es zur Ausbildung einer Rechtsherzhypertrophie mit einem signifikanten Anstieg des rechtsventrikulären (RV) Gewichtes sowie des Verhältnisses aus RV/LV-Gewicht, jedoch ohne signifikante Veränderungen der oben genannten Parameter. Im dritten Zeitintervall, 21-28 Tage nach MCT-Applikation, zeigte sich nicht nur ein deutlicher Anstieg des RV-Gewichtes und des Verhältnisses aus RV/LV-Gewicht, sondern auch eine signifikante Zunahme des pNA-Spiegels und der rechtsventrikulären Membran-assoziierten GRK-Aktivität. Demgegen-über stellte sich eine ausgeprägte Abnahme der rechtsventrikulären β-AR-Dichte, der NAT-Dichte und -Aktivität sowie eine signifikante Verminderung der maximalen NA-induzierten Kontraktion (Emax) der MCT-Tiere sowohl bei der Aorta thoracica, als auch bei der Arteria pulmonalis dar. Im linken Ventrikel der MCT-Tiere konnten, in allen drei Zeitintervallen, keine signifikanten Veränderungen in den oben genannten Parameter im Vergleich zu den Kontrollratten festgestellt werden.

Our investigations were aimed at characterizing of cardiovascular parameters in sympathoadrenergic system and their ventricular-specific and time dependent changes in right ventricular hypertrophy (RVH) and right ventricular failure (RVF) using the monocrotaline-(MCT) rat model. Thus, 6-week old rats were treated with 50 mg/kg MCT subcutaneous or 0,9% saline. Within 7 to10 days (group I), 13 to19 days (group II) and 21 to 28 days (group III) after MCT application changes in right ventricular β-adrenoceptors (β-AR), plasma noradrenaline content as an index of increased sympathetic activity, neuronal noradrenaline transporter (NAT) density and activity (uptake1), G protein-coupled receptor kinase (GRK) and noradrenaline (NA)-induced contraction of the pulmonary artery and thoracic aorta were determined.
Within 7 to 10 days after MCT application there were no signs for RVH, only a significant reduction of right ventricular β-AR density probably due to acute toxic MCT-effects was found whereas all other parameters showed no significant alterations.
Thirteen to nineteen days after MCT-treatment, rats had developed RVH. RV weight and RV/left ventricular (LV) weight ratio were significantly increased whereas plasma noradrenaline, RV β-AR density, RV NAT density and activity, RV GRK activity were not significantly altered.
Within group III, however, not only RV weight and RV/LV weight ratio were markedly increased but also plasma noradrenaline and RV-membrane GRK activity. RV β-AR-density, RV NAT density and activity were significantly decreased. Furthermore we have shown a decrease in NA-induced contraction of the pulmonary artery and thoracic aorta.
In all three time intervals LV parameters of MCT-treated rats were only marginally different from control LV.

Keywords:
Monocrotalin, Rechtsherzhypertrophie, β-Adreozeptoren, Noradrenalin, Noradrenalin-Transporter, G-Protein-gekoppelten Rezeptor Kinase

monocrotaline, right ventricular hypertrophy, β-adrenoceptors, noradrenaline, noradrenaline transporter, G protein-coupled receptor kinase

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Inhaltsverzeichnis
Titelblatt, Referat, Abkürzungsverzeichnis (2, I-IV)
1. Einleitung (1-11)
2. Versuchstiere und Methoden (12-36)
3. Ergebnisse (37-51)
4. Diskussion (52-63)
5. Zusammenfassung der Ergebnisse (64-65)
Literaturverzeichnis (66-80)
Thesen (81)
Publikation