Jörg Heinrich

Determination of crystallization kinetics using in-situ measurement techniques and model-based experimental design & analysis

Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Doktor-Ingenieur (Dr.-Ing.) vorgelegt dem Zentrum für Ingenieurwissenschaften der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
verteidigt am 15.12.2008

Abstract
Zur Entwicklung und Auslegung von Kristallisationsprozessen ist ein fundiertes Wissen der zugrundeliegenden kinetischen Phänomene notwenig. Kürzere Entwicklungszeiten sowie stabilere Prozesse mit spezifischen Produktqualitäten gewinnen dabei immer mehr an Bedeutung. Die kinetischen Konstanten müssen folglich unter Bedingungen wie der Minimierung der Zeit, der Ressourcen, des Startmaterials bei gleichzeitiger Verbesserung der statistischen Qualität der Parameter ermittelt werden.
Das Ziel der Arbeit ist, die Bestimmung der Kristallisationskinetik zu verbessern bzw. weiterzuentwickeln. Dabei sollen neue Entwicklungen der letzten Jahre innerhalb der in-situ Messtechnik sowie der modellbasierten (optimalen) Versuchsplanung und Auswertung berücksichtigt werden.
Zur in-situ Bestimmung der Sehnenlängen- bzw. Partikelverteilungen sowie der Übersättigung wurde eine experimentelle Apparatur, bestehend aus einem diskontinuierlichen Laborkristallisator, einem "3 Fold Dynamical Optical Reflectance (3D-ORM)" Instrument und einem Ultraschall Messgerät, verwendet. Die modellbasierte Versuchsplanung und Auswertung erfolgte unter Einbeziehung des Gütekriteriums der D-Optimalität, einer sequentiellen Versuchsstrategie sowie der Populationsbilanz charakterisiert durch Momente. Für die Bestimmung der kinetischen Parameter wurde die Methode der Parameterschätzung gewählt.
Die experimentellen Ergebnisse zeigen, dass die Messung der Partikelgröße unter Verwendung von Laserscanner-Geräten von der Suspensionsdichte abhängt. Die Sensitivität des Messsignals ist dabei nur in einem spezifischen Suspensionsdichtebereich gegeben. Um die Rohmessdaten in eine geeignete Form für Populationsbilanzmodelle (Aufgehen der Massenbilanz der Partikelverteilung) umzuwandeln, wurde eine neue Prozedur bestehend aus 4 Schritten zur Datenvorbehandlung von "Focused Beam Reflectance (FBRM)" bzw. "3 Fold Dynamical Optical Reflectance (3D-ORM)" Messungen entwickelt. Dabei werden nicht-ideale Bedingungen kompensiert. Die neu entwickelte Prozedur erlaubte die Bestimmung der Kinetik von Ammoniumchlorid, Ascorbinsäure und α-Glycin. Eine vereinfachte Methode, welche die komplexe mathematische Vorbehandlung der Rohmessdaten reduziert, wurde evaluiert.
Die gleichzeitige Verwendung von in-situ Messtechniken, spezifischen Datenvorbehandlungsmethoden sowie einer modellbasierten (optimalen) Versuchsplanung und Auswertung ermöglicht eine effiziente Bestimmung der kinetischen Mechanismen sowie deren Parameter. Die Arbeit demonstriert wie voneinander unabhängige, in der Literatur entwickelte "Werkzeuge" miteinander neu verbunden werden können, um die Entwicklungszeit für Kristallisationsprozesse zu verkürzen.

The design of crystallization processes depends on a sound knowledge of the underlying crystallization kinetics. A faster development of new and more reliable crystallization processes becomes increasingly critical. The kinetic rate constants must be determined under minimising time and resource expenditure, reducing the amount of starting material by simultaneously increasing the statistical confidence of the derived constants.
The objective of this work is to improve the determination of crystallization kinetics by taking advantage of recent developments within in-situ measurement techniques as well as within model-based experimental design and analysis.
A laboratory batch crystallizer equipped with an in-situ "3 Fold Dynamical Optical Reflectance"- and an in-situ ultrasound probe measuring a chord length distribution and supersaturation, respectively, were used. For model-based experimental design and analysis the criterion of D-optimality, a sequential experimental design strategy along with parameter estimation techniques were applied. The population balance was approximated using the method of moments.
Experimental results showed that the actual measurement of laser scanner instruments is depending on the respective suspension density. A sensitivity of the signal is only given in a specific suspension density range. To compensate for non-ideal conditions a new four step procedure for pre-processing of "Focused Beam Reflectance (FBRM) or 3 Fold Dynamical Optical Reflectance Measurement (3D-ORM)" data was developed. It allows transforming the raw measured data into a format suitable for population balance modelling (closure of mass balance). The developed procedure was applied successfully to determine the kinetics of ammonium chloride, ascorbic acid and α-glycine. A short-cut method that circumvents the complex mathematical pre-processing of the raw measured data was evaluated.
The simultaneous use of in-situ measurement techniques, specific data pre-processing methods and a model-based approach allows an efficient determination of kinetic mechanisms and its parameters. The work demonstrates how different "tools" that have been developed independently throughout the literature can be put together into a new framework that allows reducing the time for the development of crystallization processes.

Keywords:
Kristallisation, Kinetik, Populationsbilanzmodellierung, Modellbasierte (optimale) Versuchsplanung, Parameterschätzung, In-situ Messtechnik, Focused Beam Reflectance Measurement (FBRM), Dynamische optische Rückreflexionsmessung (3D-ORM), Sehnenlängenverteilung, Ultraschallgeschwindigkeit

Crystallization, Kinetics, Population Balance Modelling, Model-based Experimental Design, Parameter Identification, In-situ Measurement, Focused Beam Reflectance Measurement (FBRM), Dynamical Optical Reflectance Measurement (3D-ORM), Chord Length Distribution (CLD), Ultrasound Velocity

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Inhaltsverzeichnis
Title page, Table of Contents (I-VI)
1 Crystallization as a Separation and Particle Generation Process (1-4)
2 Crystallization from a Multiscale Point of View (5-14)
3 Crystallization from Solution (15-28)
4 Determination of Crystallization Kinetics (29-36)
5 Measurement Techniques (37-52)
6 Aim of the Work (53-56)
7 Experimental Equipment and Procedures (57-60)
8 Calibration, Evaluation and Data Pre-Processing (61-80)
9 Overall Work Process and Software Implementation (81-94)
10 Case Studies (95-130)
11 Outlook (131-132)
12 Summary (133-134)
Nomenclature (135-138)
References (139-174)
Appendix (175-206)
List of Publications (53-56)