Alaa Eddin Harba

Durchführbarkeit und Wirksamkeit einer Salvage-Therapie mit Capecitabin/Mitomycin C bei Patienten mit fortgeschrittenem konventionell austherapiertem kolorektalem Karzinom

Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Doktor der Medizin (Dr. med.) vorgelegt der Medizinischen Fakultät der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
verteidigt am 10.11.2008

Abstract
Zielsetzung: Die Kombination von MMC und kontinuierlicher 5FU-Infusion intravenös in chemotherapienaiven CRC zeigte im Vergleich zum 5FU als Monotherapie höhere Ansprechraten. Die Wirksamkeit dieser Kombination als Salvage-Therapie nach Versagen von 5FU, Oxaliplatin (OXA) und Irinotecan (IRI) ist noch nicht klar. Ferner ist nicht klar, ob Capecitabin das infusionale 5 FU in dieser Situation ersetzen kann. Aus diesem Grund wurde die Kombination MMC/Capecitabin (CAP) in dieser Studie als Salvage-Therapie (ST) bei Patienten mit fortgeschrittenem kolorektalem Karzinom (ACRC) nach Versagen von 5FUOXA-IRI-basierter Chemotherapie untersucht.
Methoden: 31 Patienten (medianes Alter 63 Jahre (33-77); m 23: f 8) mit ACRC erhielten CAP 1000 mg/mē alle 12 Std. p.o. Tag 1-14 alle 22 Tage und MMC 7mg/mē i.v. alle 6 Wochen ambulant. Die Vortherapien waren im Mittel 3 Behandlungslinien (2 Linien 5 Pat., 3 Linien 13 Pat., >= 4 Linien 13 Pat.; OXA 31 Pat., IRI 31 Pat., FU/LV 27 Pat.). Die mediane Zyklenanzahl von CAP betrug 4,4 (1-11) und von MMC 3,4 (1-6). Die mediane kumulative Dosis von MMC betrug 33.3 mg, absolut (9,7-98,3).
Ergebnisse: 31 Pat. waren für die Toxizität und 25 Pat. für das Ansprechen evaluierbar. Grad 3-4-Toxizitäten (NCI-CTC) waren Thrombozytopenie 4 Pat. (12,9%), Anämie 1 Pat. (3,2%), Übelkeit /Erbrechen 2 Pat. (6,2%), Diarrhö 1 Pat. (3,2%), H&F-Syndrom 1 Pat. (3.2%) und Ikterus 1 Pat. (3,2%). Partielle Remission (PR) 2 Pat. (8%), stabile Erkrankung (SD) 8 Pat. (32%), Progression (PD) 15 Pat. (60%). Grad 3/4-Toxizität-bedingte Dosisreduktionen erfolgten insgesamt in 7 Fällen (Grad 3 H& F-Syn. 1 Pat., Grad 3 Thrombozytopenie 4 Pat., Grad 3 Diarrhö 1 Pat., Grad 3 Ikterus 1 Pat.). In 5 Fällen war ein Therapieabbruch nach dem 1.Zyklus erforderlich (1 Pat. Thrombozytopenie Grad 3, 2 Pat. Fragmentozyten, 2 Pat. Übelkeit/Erbrechen Grad 3/4). Die Remissionsdauer betrug 3 Monate (2-5) im Falle von SD, 3 Monate bei dem einen Pat. mit PR und 7,5 Monate bei dem anderen Pat. mit PR. Das Ansprechen wurde 6-8 Wochen nach dem Beginn der Therapie mit CAP/MMC evaluiert.
Schlussfolgerung: Die Kombination CAP/MMC zeigt eine mäßige, jedoch interessante Aktivität als ST bei Patienten mit austherapiertem ACRC. Diese Kombination ist ambulant durchführbar mit akzeptablem Toxizitätsprofil und könnte den Patienten in dieser Situation empfohlen werden.

Background: The combination of mitomycin c (MMC) with continuous iv 5-fluorouracil (5FU) in chemotherapy-naive advanced colorectal carcinoma (ACRC) results in higher response rates (RR) when compared to infusional 5FU alone. The value of this combination as salvage therapy in oxaliplatin and irinotecane (CPT11) refractory patients has not yet been assessed. Moreover, it is unclear if capecitabine (CAP) can be a substitute for infusional 5FU in this setting. Therefore, we evaluated the combination CAP/MMC as last-line therapy in pts with ACRC after failure of oxaliplatin- and CPT11-based chemotherapy (ctx).
Patients and schedule: 31 patients (median age 63 yrs (33-77); m:f 23:8) with ACRC received CAP 1000 mg/m2/d BID po d1-14 qd 22 and MMC 7 mg/m2 iv every 6 weeks (wks) in an outpatient setting. Median number of previous ctx was 3 (2: 5 pts, 3: 13 pts, >= 4: 13 pts); 31 pts had oxaliplatin, 31 pts CPT11, 27 pts FU/LV. A median of 4.4 cycles CAP/MMC (range 1-11) was given. The mean cumulative dose of MMC was 33.3 mg (9.7-98.3).
Results: 31 pts are evaluable for toxicity and 25 pts for efficacy. Worst toxicity per patient (NCI-CTC G3/4): thrombocytopenia 4 pts (12.9%), anemia 1 pt (3.2%), hand-foot-syndrome 1 pt (3.2%), bilirubin elevation 1 pt (3.2%), diarrhea 1 pt (3.2%),nausea/vomiting (N/V) 2 pts (6.2%). CAP/MMC treatment had to be terminated after the first cycle in 5 pts (fragmentocytes without evidence of HUS 2 pt, prolonged grade 3 thrombocytopenia 1 pt, grade 4 N/V 2 pts). Dose reduction due to G3/4 toxicity was necessary in 7 pts: grade 3 HFS 1 pt, grade 3 thrompozytopenia 4 pt, grade 3 bilirubin elevation 1 pt, and grade 3 diarrhea 1 pt. 2 pts (8%) achieved PR, 8 pts (32%) had SD, 15 pts (60%) had PD. Responses were observed 4-6 weeks after initiation of CAP/MMC as best response. Median PFS was 3.2 months (0.5-10) and median OS 7.7 (1.5-22) months. The duration of remission was 3 months (2-5) in pts with SD and 5 months (3-7.5) in pts with PR.
Conclusion: CAP/MMC demonstrates modest but interesting activity as salvage treatment for pts with ACRC refractory to standard agents including oxaliplatin and irinotecan. This protocol is feasible in an outpatient setting and has a favorable toxicity profile. Therefore, CAP/MMC could be recommended as salvage protocol for pts with ACRC as long as other treatment options are not available.

Keywords:
Refraktäres kolorektales Karzinom, Capecitabin, Mitomycin C, Salvage-Chemotherapie, Durchführbarkeit, Wirksamkeit

Refractory advanced colorectal cancer, capecitabine, mitomycine c, salvage chemotherapy, feasibility, effectiveness

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Inhaltsverzeichnis
Titelblatt, Referat, Inhaltsverzeichnis, Abbildungsliste, Tabellenliste, Abkürzungen
1 Einleitung (1-3)
2 Stadieneinteilung (4-5)
3 Rezidiv eines Kolorektalen Karzinoms: klinische Symptome und Diagnostik (5-6)
4 Metastasierungswege (7)
5 Prognose (7-9)
6 Therapiestrategien (9-21)
7 Fragestellung (22)
8 Patienten und Methoden (23-30)
9 Ergebnisse (31-40)
10 Diskussion (41-45)
11 Schlussfolgerungen (46)
Literaturverzeichnis (47-52)
Thesen (53-54)
Publikationsverzeichnis