Folkert Boße

Untersuchungen zur Synthese neuer Dynemicin-Analoga

Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades doctor rerum naturalium (Dr. rer. nat.) vorgelegt an der Mathematisch-Naturwissenschaftlich-Technischen Fakultät der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
verteidigt am 18.12.1998

Abstract
Dynemicin A, das zu der Familie der natürlichen Endiin-Antibiotika/Cytostatika gezählt wird, zeichnet sich durch hohe cytotoxische Wirkung und Antitumoraktivität gegenüber verschiedenen Tumorzellarten aus. Es enthält ein bicyclisches Endiin und ein Anthrachinonring, wie man ihn auch bei den Anthracyclinen findet. Die Antitumoraktivität des Dynemicins wird auf die Endiin-Untereinheit zurückgeführt, die nach einer Bergman-Cyclisierung die toxischen Diradikale ausbildet. Um den Einfluß des Stickstoff-Heterocyclus, der Substituenten am Aromaten und am E-Ring genauer zu untersuchen, waren wir an der Synthese einfacher analoger Verbindungen interessiert, die wir auf die fundamentalen Struktureinheiten des Dynemicins reduziert haben.
Die Dynemicin-Analoga wurden ausgehend von Arylcyclohexenonen synthetisiert. Die Arylcyclohexenone wurden über eine Palladium-katalysierte Kreuzkupplungsreaktion dargestellt. Elektronenreiche Arylstannane wurden in Gegenwart von Pd2(dba)3·CHCl3, schwach koordinierenden Liganden, polaren Lösungsmitteln und Kupfer(I)iodid mit alpha-Iodoenonen (Stille-Reaktion) zu den gesuchten Arylcyclohexenonen umgesetzt. Alternativ ließen sich die Kupplungsprodukte über einen Suzuki-Reaktion unter Einsatz von Arylboronsäuren darstellen. Anschließend wurde der Endiinbügel aufgebaut. Nach Epoxidierung und Oxidation gelang die Cyclisierung mit katalytischen Mengen an TBAF zum makrocyclischen Endiin 71. In dem 1H-NMR-Spektrum ist Signalverdopplung zu beobachten. Die Temperaturabhängigkeit des 1H-NMR-Spektrums läßt auf die Existenz von Rotameren schließen, so daß der Stickstoff-Heterocyclus im Naturstoff den Aromaten und das bicyclische Endiin vermutlich in einer günstigen Konformation fixiert. Biologische Tests zeigten für das Endiin 72 Antitumoraktivität. Der Aromat des Endiins 72 ließ sich dagegen nur mit geringer Ausbeute zum Chinon oxidieren.

Dynemicin A is a member of the enediyne family of natural products with potent in vitro and in vivo cytotoxicity against a variety of human tumor cell lines. It is the only member of the series that contains a bicyclic enediyne and an anthraquinone, a structural feature that is also common to the anthracycline antibiotics. The antitumor activity is caused by the enediyne structure which can undergo a cycloaromatization (Bergman cyclization) to a toxic diradical. In designing structurally simple analogs we reduced the natural lead compound to the essential functional units to answer some questions to the role of the nitrogen heterocycle and the functional groups on the aryl system and the ring E.
These analogs were synthesized from functionalized cyclohexenone derivatives by bridging with an enediyne bow. The aryl-cyclohexenone derivatives were available by a palladium-catalyzed cross-coupling reaction. Electron-rich arylstannanes couple with alpha-iodoenones in the presence of Pd2(dba)3·CHCl3, weak coordinating ligand, a polar solvent and copper(I) iodide (Stille coupling reaction). Alternatively, aryl-cyclohexenones were synthesized by Suzuki coupling reaction with arylboronic acids. Following the construction of the aryl-cyclohexenone bond, the enediyne was attached. After epoxidation and oxidation the cyclization with catalytic amounts of TBAF provided the macrocycle. The compound displayed in the 1H-NMR spectrum several signals as pairs. The temperature depend 1H-NMR-spectrum indicated that this is due to the presence of rotamers. One conclusion from this finding is that the nitrogen atom serves to restrain the rotation of the anthraquinone. Experiments to oxidize the aromat were low of yield. However the enediyne 72 did show weak antitumor activity.

Keywords:
Dynemicin A, Endiin, Antitumorverbindung, Bergman-Cyclisierung, Palladium-katalysierte Kupplungsreaktion, Diels-Alder-Reaktion, Makrocyclisierung, Rotamere

Dynemicin A, Enediynes, Antitumor agent, Bergman cyclization, Palladium catalyzed cross coupling, Diels-Alder reaction, Macrocyclization, Rotamers

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Inhaltsverzeichnis
Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung (1-9)
2 Aufgabenstellung (10-13)
3 Theoretischer Teil (14-61)
4 Experimenteller Teil (62-110)
5 Zusammenfassung und Ausblick (111-116)
6 Literaturverzeichnis (117-124)
Anhang (I-XIV)