Cuong Hoang-Vu, Dr. rer. nat.

Zellbiologische und tierexperimentelle Untersuchungen zur Pathogenese, Proliferation und Differenzierung von Schilddrüsenkarzinomen

Habilitationsschrift zur Erlangung des akademischen Grades doctor rerum naturalium habilitatus (Dr. rer. nat. habil.) vorgelegt an der Medizinischen Fakultät und an der Mathematisch-Naturwissenschaftlich-Technischen Fakultät der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
Beschlußdatum 11.07.2001

Abstract
Die gestörte Funktion der Zelladhäsionsproteine, extrazellulärer Matrixproteine, zellulärer Proteinasen, Apoptosegene und anderer Peptidsignale ist wesentlicher Bestandteil der Tumorentwicklung und -metastasierung. Ziele dieser Arbeit sind Untersuchungen der Bedeutung der oben genannten Faktoren bezüglich der Entstehung und Ausbreitung von Schilddrüsenkarzinomen.
TSH-R und E-Cadherin gehen mit zunehmendem Dedifferenzierungsgrad verloren und sind in undifferenzierten Schilddrüsenkarzinomen nicht nachweisbar. CD97 ist nicht in normalen Geweben, variabel in differenzierten und sehr stark in undifferenzierten Schilddrüsenkarzinomen und Lymphknotenmetastasen nachweisbar. Die Expression der Matrixmetalloproteinasen und ihrer Inhibitoren wurde in allen Typen von Schilddrüsentumoren nachgewiesen. Mit zunehmender Malignität der Schilddrüsenkarzinome wurde das Fas-Protein down-reguliert, während das FasL-Protein verstärkt exprimiert wurde.
In-vivo kann eine Veränderung der TSH-Plasmakonzentration im physiologischen Bereich ultrastrukturelle Veränderungen der Thyreozyten verursachen. Sensitivierung oder Desensitivierung innerhalb des untersuchten Rattensystems hängt vom jeweiligen Applikationsmodus (kontinuierlich vs. pulsatil), von der verwendeten Dosis (niedrigdosiert vs. hochdosiert) und von der eingesetzten Präparation (rTSH vs. rec hTSH) ab.
Ein Jodüberschuß führte zur deutlichen Erhöhung der TSH-Plasmaspiegel ohne Veränderung der Plasmaspiegel von T3 und T4. Jodmangel induzierte eine deutliche Verminderung der T3- und der T4-Plasmakonzentrationen, daraus resultierend einen Anstieg der TSH-Plasmaspiegel. Zwei Jahre nach der Bestrahlung bildeten die Jodmangelschilddrüsen in 25% der Fälle, unter jodreicher Ernährung in 50% der Fälle Karzinome aus. Niedrige Strahlendosen induzierten follikuläre, hohe Strahlendosen papilläre Karzinome.

Dysregulation of cell-cell adhesion proteins, extracellular matrixproteins, cellular proteinases, apoptosis genes and other signaling peptides is an essential step of tumorigenesis and metastasis. Aims of these experiments were to study the roles of these factors on the tumorigenesis and metastasis of thyroid carcinoma.
The expression of TSH receptor and E-Cadherin was lost during the dedifferentiation process and not detectable in undifferentiated thyroid carcinomas. CD97 could not be detected in normal tissue, however, was variably expressed in differentiated and strongly expressed in undifferentiated thyroid carcinomas. Expression of Matrixmetalloproteinases and their inhibitors could be detected in al tissues. Fas protein was down-regulated, Fas ligand war up-regulated in undifferentiated thyroid carcinomas.
TSH, Forskolin, PMA and Insulin had no effect in vitro on the expression of CD97, MMP as well as TIMP, DR4, DR5 TRAIL, TNF-R1, Fas and Fas Ligand. EGF induced an increased expression of CD97, MMP-9, FasL and DcR-1 and decreased expression of E-Cadherin. Retinoic acid had an opposite effect.
Alteration of TSH plasma concentration in physiological doses induced an ultrastructural change of the thyrocytes. Sensitivity or desensitivity of the hypothalamohypophysal-thyroidal axe depend on the application modus and doses of TSH used.
High daily iodine intake induced an increase of TSH plasma concentration without changes of thyroid hormone concentration. Iodine deficiency led to a clearly decrease of T3 and T4 levels, and caused therefore an increase of TSH plasma concentration. A single irradiation with 4 Gy resulted in significant destruction of the follicular structure with a short term release of T3 most prominently in iodine deficiency but as well under normal and high iodine intake. However, only high or low iodine intake but not normal iodine supply stimulated the growth of thyroid carcinomas with high frequency (50 to 80% of animals after 110 weeks of observation vs. 0% in controls).

Keywords:
TSH-Rezeptor, E-Cadherin, CD97, "Death-Domain"-Rezeptoren, Matrixmetalloproteinasen, TSH, Schilddrüsenhormone, Jodmangel, Bestrahlung, Schilddrüsenkarzinomen

TSH-receptor, E-Cadherin, CD97, "Death-Domain"-receptors, Matrix metalloproteinases, TSH, thyroid hormones, iodine deficiency, thyroid carcinoma

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Erratum Seite 38 vom 03.01.2005 im PDF-Format.

Inhaltsverzeichnis
Referat, Inhaltsverzeichnis, Abkürzungen
1 Allgemeine Einleitung und Problemstellung (1-13)
2 Ziele der Untersuchungen (14)
3 Material und Methoden (15-33)
4 Ergebnisse (34-103), siehe auch Erratum (vom 03.01.2005, Seite 38)
5 Diskussion (104-127)
6 Zusammenfassung (128-133)
7 Literatur (134-145)
8 Thesen (146-147)