Henning Morawietz, Dr. rer. nat.

Mechanosensitive Genexpression und oxidativer Streß in Gefäßzellen: Bedeutung für die Atherosklerose

Habilitationsschrift zur Erlangung des akademischen Grades doctor rerum naturalium habilitatus (Dr. rer. nat. habil.) vorgelegt an der Mathematisch-Naturwissenschaftlich-Technischen Fakultät der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
Beschlußdatum 12.12.2001

Abstract
Herz-Kreislauferkrankungen sind die häufigste Todesursache in den Industrieländern. Die Atherosklerose nimmt dabei eine Schlüsselstellung ein. Ziel der Arbeit war daher, potenzielle Mechanismen der Ausbildung und Lokalisierung von atherosklerotischen Plaques durch biomechanische Kräfte (Schubspannung, Dehnung), lokal erhöhte Angiotensin II (Ang II)- bzw. Endothelin-1 (ET-1)-Konzentrationen, erhöhte Apoptoseraten, oxidativen Streß oder verstärkte Aufnahme von oxidativ modifiziertem Low-Density-Lipoprotein (oxLDL) in Gefäßzellen auf molekularer Ebene zu untersuchen.
Als differenziell durch arterielle Schubspannung herabreguliertes Gen wurde der humane -tubulin folding cofactor D kloniert. Die Bildung des proatherosklerotischen Vasokonstriktors ET-1 wird durch laminare Schubspannung in Endothelzellen herabreguliert. Arterielle laminare Schubspannung verringert zusätzlich die Apoptoserate von Endothelzellen durch Herabregulation proapoptotischer Gene und Induktion antiapoptotischer Gene. Diese biomechanische Regulation der Genexpression in Gefäßzellen kann durch Aktivierung bzw. Inaktivierung von Transkriptionsfaktoren vermittelt werden.
Aus ET-1- und Ang II-induzierter erhöhter endothelialer Superoxidanionbildung, vermehrter oxLDL-Aufnahme und anschließender Potenzierung kann ein proatherosklerotischer Circulus vitiosus durch Generierung von oxidativem Streß postuliert werden. Die verringerte oxLDL-Rezeptor- bzw. NAD(P)H-Oxidase-Expression in arteriellen Biopsien von Patienten mit koronarer Herzkrankheit spricht für ein antiatherosklerotisches Potenzial von ACE-Hemmern, AT1-Rezeptorantagonisten bzw. HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren.

Cardiovascular diseases are the most common cause of death in the industrial countries. Atherosclerosis plays a key role in this process. Aim of this study was the analysis of potential molecular mechanisms of development and localization of atherosclerotic plaques by biomechanical forces (shear stress, strain), locally augmented angiotensin II (Ang II) or endothelin-1 (ET-1) concentrations, increased apoptosis, oxidative stress or enhanced uptake of oxidized low-density lipoprotein (oxLDL) in vascular cells.
As a gene differentially downregulated by arterial shear stress the human -tubulin folding cofactor D was cloned. The endothelial formation of the proatherosclerotic vasoconstrictor ET-1 is downregulated by laminar shear stress. Arterial shear stress reduces apoptosis of endothelial cells by downregulation of proapoptotic and upregulation of antiapoptotic genes. The biomechanical regulation of gene activity can be modulated by activation or inhibition of transcription factors.
A proatherosclerotic vicious circle can be postulated by ET-1- or Ang II-mediated augmented endothelial superoxide anion formation, increased oxLDL uptake and subsequent increase of oxidative stress. The reduced oxLDL receptor and NAD(P)H oxidase expression in arterial biopsies of patients with coronary artery disease supports an antiatherosclerotic potential of ACE inhibitors, AT1 receptor antagonists or HMG-CoA reductase inhibitors.

Keywords:
Atherosklerose, Endothel, biomechanische Kräfte, Angiotensin, Endothelin, oxidativ modifiziertes Low-Density-Lipoprotein, oxidativer Streß

Atherosclerosis, endothelium, biomechanical forces, angiotensin, endothelin, oxidized low-density lipoprotein, oxidative stress

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Inhaltsverzeichnis
Referat, Inhaltsverzeichnis, Abkürzungsverzeichnis (2-6)
1. Einleitung (7-19)
2. Ziele (20)
3. Material und Methoden (21-39)
4. Ergebnisse (40-89)
5. Diskussion (90-114)
6. Zusammenfassung (115-118)
7. Literatur (119-142)
8. Anhang (143-148)