Gertrud Gabriele Hänsgen

Tumorbiologische Prognosefaktoren beim fortgeschrittenen, primär strahlentherapeutisch behandelten Uteruszervixkarzinom
Eine Untersuchung zur Bedeutung von Tumoroxygenierung, Tumorvaskularisation, Anämie und Tumorproteinen für das klinische Behandlungsergebnis

Habilitationsschrift zur Erlangung des akademischen Grades habilitierter Doktor der Medizin (Dr. med. habil.) vorgelegt an der Medizinischen Fakultät der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
Beschlußdatum 14.01.2003

Abstract
Hintergrund: Hypoxie ist ein Ergebnis vielschichtiger Ursachen. In bösartigen Tumoren ist die Hypoxie Ursache einer schlechten Prognose. Wir haben in unserer Untersuchungen verschiedene Prognose-faktoren bei Patientinnen mit fortgeschrittenen Zervixkarzinomen, die primär bestrahlt wurden, unter dem besonderen Aspekt der Hypoxie untersucht.
Material und Methode: Die Untersuchung erfolgte an 87 Patientinnen mit lokal fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinomen der Zervix der Stadien IIB -IVA n. FIGO, die zwischen März 1995 - Dez. 2000 eine kurative Strahlentherapie erhalten hatten. Alle wurden mit einer kombinierten HDR-Afterloading-therapie und einer perkutanen Hochvolttherapie behandelt. Die Tumoroxygenierung wurde mit dem Eppendorf-Histographen vor und nach 19,8 Gy gemessen. Aus prätherapeutischen Biopsien erfolgten flowcytometrische Untersuchungen sowie immunhistologische Analysen von P53, BCL2, KI67 und der Gefäßdichte MVD mit CD31. Die VEGF-Konzentration wurde mittels eines quantitativen Immunoassays in Serum und Zitratplasma bestimmt.
Ergebnisse: Das 3-Jahresüberleben betrug im Stadium IIB 72%(N=19); IIIB (N=59) 60%; IVA (N=9) 22% (total 57%). Unsere Untersuchung ergab einen signifikanten Einfluß der Änderung der Tumor-oxygenierung unter der Strahlentherapie auf das Überleben: Patientinnen mit einem vor oder unter der Therapie gut oxygenierten Karzinom hatten ein 3-Jahresüberleben von 68% im Vergleich zu 38% bei peristierend hypoxischen Tumoren. Die MVD war in persistierend hypoxischen Karzinomen signifikant höher. Ein hoher VEGF-Spiegel war mit einer schlechten Prognose verbunden. Anämische Patienten (Hb<7mmol/l) zeigten ein ungünstigeres Überleben mit 31% im Vergleich zu nichtanämischen Patienten. Es bestand eine Korrelation zwischen Tumorhypoxie und Hämoglobinhöhe unter der Bestrahlung. In einer multivariaten Analyse wurde ein unabhängiger signifikanter Einfluß des Tumorstadiums und der Hämoglobinkonzentration auf das lokale Tumorgeschehen und das Überleben nachgewiesen. Die Ergebnisse der Flowzytometrie und der immunhistologischen Untersuchungen waren ohne prognostische Bedeutung.
Schlußfolgerungen: Tumorstadium und Hämoglobin unter der Strahlentherapie sind unabhängige Prognosefaktoren. Die Beziehung zwischen Tumorhypoxie und Hämoglobin während der Radiotherapie weisen auf die Bedeutung der Anämiebehandlung bei Tumorpatienten unter der Bestrahlung hin.

Background: Hypoxia in general is a complex phenomenon. The presence of hypoxia in malignancies is associated with a decrease of prognosis. In our investigation we have determined different prognostic factors with regard to tumour hypoxia in advanced cervical cancers who were treated with radiotherapy.
Material and Methods: 87 patients with locally advanced squamous cell cervical carcinoma FIGO IIB-IVA were investigated from March1995 to Dec. 2000. All were treated with definitive radiotherapy with curative intent by a combination of external radiotherapy plus HDR-afterloading. The tumour oxygenation was measured using the Eppendorf-device prior to the radiotherapy and after 19,8Gy. Pretreatment biopsies were taken for flowcytometry and analysed immunhistologically for P53, BCL2, KI67 and for micovessel density (MVD, using CD31). VEGF-concentrations were measured in sera and citrat-plasma using a quantitative immunoassay.
Results: The 3-year-survival was in stage IIB 72% (N=19); IIIB (N=59) 60%; IVA (N=9) 22% (total 57%).
Our investigation showed a significant impact of change of tumour oxygenation during radiotherapy on survival: Cancers with high median pO2 prior or during radiotherapy had a 3-year-survival of 68% in comparison to cancers with persisting hypoxia (38%). The MVD was in hypoxic cancers significantly higher than in non-hypoxic tumours. A high VEGF-level was associated with poor prognosis. The survival of anemic patients (hb<11g/dl) was significantly lower (31%) than of non-anemic patients (64%). A correlation between hemoglobin-level and tumour-hypoxia during radiotherapy was observed. In a multivariate analysis only tumour stage and hemoglobin during radiotherapy showed a significant impact on survival and local response. The results of the flowcytometry and immunhistologic detections were no evident in prognosis.
Conclusions: Advanced stage and hemoglobin level during radiotherapy are independent prognostic factors in cervical carcinomas. In summary, the association between hemoglobin and hypoxia during radiotherapy suggest the importance of hemoglobin substitution in anemic cancer patients during radiotherapy.

Keywords:
Zervixkarzinom, Strahlentherapie, Hypoxie, Anämie, Prognose, P53, BCL2, KI67, Angiogenese, Gefäßdichte, VEGF

Cervical cancer, Radiotherapy, Hypoxia, Anemia, Prognosis, P53, BCL2, KI76, Angiogenesis, Micovessel density, VEGF

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Inhaltsverzeichnis
Inhaltsverzeichnis, Abkürzungen (2-5)
1. Einleitung und Problemstellung (6-14)
2. Material und Methode (15-27)
3. Ergebnisse (28-95)
4. Diskussion (96-121)
5. Zusammenfassung und Schlußfolgerungen (121-125)
Literatur (126-143)
Thesen (144-147)