Erich Hans Reinhold Lotterer, Dr. med.

Der transjuguläre intrahepatische portosystemische Shunt bei Patienten mit Leberzirrhose: Auswirkungen auf systemische und hepatische Kreislaufparameter sowie die Leber-, Nieren- und Hirnfunktion

Habilitationsschrift zur Erlangung des akademischen Grades habilitierter Doktor der Medizin (Dr. med. habil.) vorgelegt an der Medizinischen Fakultät der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
Beschlußdatum 11.05.2004

Abstract
Zielsetzung: In der vorliegenden Arbeit sollen die kurz- und langfristigen Auswirkungen eines transjugulären intrahepatischen portosystemischen Shunts (TIPS) auf die systemische und hepatische Hämodynamik, den gastroösophagealen Kollateralkreislauf sowie die hepatische, renale und zerebrale Funktion bei Patienten mit Leberzirrhose untersucht werden.
Patienten und Methodik: Insgesamt wurden die Daten von 122 Patienten mit nach Protokoll standardisierter, elektiver TIPS-Implantation aufgrund rezidivierend auftretender Ösophagus- und/oder Fundusvarizenblutungen oder eines therapierefraktären Aszites gewonnen. Zum Vergleich der Ergebnisse wurden die Daten von Kontrollpatienten, die jeweils nach Alter- und Geschlecht-gematcht worden waren, ausgewertet. Vor und im Verlauf zu bestimmten Zeitpunkten nach TIPS-Anlage wurden routinemäßig klinische, laborchemische, (duplex-)sonographische Untersuchungen durchgeführt. Die Parameter der systemischen Kreislaufsituation wurden mittels Swan-Ganz Katheter, der hepatovenöse Druckgradient und der gastroösophageale Kollateralkreislauf mittels Katheterisierung einer Lebervene bzw. der Vena azygos ermittelt. Verschiedene spezielle quantitative Funktionstests wurden zur Erfassung mikrosomaler und zytosolischer Partialfunktionen der Leber sowie ihrer Durchblutung bestimmt. Die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) und der renale Plasmafluss (RPF) wurden mittels Inulin- bzw. p-Aminohippursäure-Clearance gemessen. Gleichzeitg wurde die Aktivität vasokonstriktorisch und antinatriuretisch-wirkender Hormonsysteme ermittelt. Zur Bestimmung des Hirnfunktion (manifeste und subklinische Enzephalopathie) wurden psychometrische Testverfahren sowie im Rahmen der elektrophysiologischen Testverfahren die visuell-evozierten Ereignis-bezogenen N250- und P300-Potentiale bestimmt. Alle Analysen erfolgten mittels etablierter und standardisierter Methoden.
Ergebnisse: 1) Der TIPS konnte bei allen Patienten erfolgreich implantiert werden und führte zu einer sofortigen und langanhaltenden signifikanten Abnahme des hepatovenösen Druckgradienten. 2) Die TIPS-Implantation führte zu einer sofortigen, jedoch nur vorübergehenden Verschlechterung der vorbestehenden hyperdynamen Kreislaufsituation der Patienten. 3) Im Langzeitverlauf kehrten die Werte der systemischen Kreislaufsituation wieder zu den Ausgangswerten vor TIPS zurück. 4) Im Gegensatz dazu trat die Reduktion des Flusses durch den gastroösophagealen Kollateralkreislauf verzögert ein und nahm im Verlauf noch weiter ab. 5) Der TIPS führte im Gegensatz zur endoskopischen Therapie zu einer sofortigen und anhaltenden Reduktion der Leberdurchblutung sowie der zytosolischen und mikrosomalen Leberfunktion. 6) Diese Veränderungen waren bei Patienten mit noch kompensierter Leberzirrhose (Child A und B) signifikant ausgeprägter als bei Patienten mit fortgeschrittenem Erkrankungsstadium (Child C). 7) Die TIPS-Implantation reduzierte die Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteronsystems sowie des sympathikoadrenalen Systems. 8) Der TIPS führte zu einer sofortigen und anhaltenden Verbesserung der Nierenfunktion und der Nierendurchblutung. 9) Die Veränderung waren unabhängig von der Indikation zur TIPS-Implantation (therapierefraktärer Aszites bzw. rezidivierende Varizenblutung). 10) Die TIPS-Implantation verschlechterte die zerebralen Funktionen, erhöhte im Gegensatz zur endoskopischen Therapie das Risiko für die Entwicklung einer subklinischen Enzephalopathie und führte zu signifikant mehr Episoden einer akuten manifesten hepatischen Enzephalopathie (HE). 11) Chronische Formen einer HE waren nach TIPS-Anlage nicht nachweisbar. 12) In der univariaten Analyse waren u.a. die verlängerten N250- und P300-Latenzen vor TIPS mit der Entwicklung einer manifesten hepatischen Enzephalopathie nach TIPS assoziiert. 13) In der multivariaten Analyse waren das Vorliegen einer HE-Episode in der Anamnese sowie ein erniedrigter Serum-Natriumspiegel unabhängige Prädiktoren für das Auftreten einer manifesten HE postinterventionell.
Schlussfolgerungen: 1) Die TIPS-Implantation führt nicht zur Aggravation der bei Patienten mit Leberzirrhose bestehenden hyperdynamen Kreislaufsituation. 2) Aufgrund der kurzfristig auftretenden Verschlechterung der Kreislaufsituation sollten die Patienten vor TIPS hinsichtlich ihrer myokardialen und pulmonalen Funktion evaluiert werden. 3) Bei Patienten mit eingeschränkter Herzkreislauffunktion sollte das Verfahren nur mit Vorsicht angewandt werden. 4) Die TIPS-Implantation kann zur Beschleunigung des Krankheitsverlaufs einer Leberzirrhose durch die Reduktion der Leberdurchblutung und der Leberfunktion führen. 5) Eine zirrhotisch veränderte Leber mit noch erhaltener metabolischer Funktion und einer gewissen Regenerationskapazität scheint viel sensitiver auf die Reduktion der portalen Perfusion und damit den Verlust trophischer Faktoren zu reagieren als Organe mit weit fortgeschrittenem zirrhotischen Umbau, bei denen die sinusoidale Perfusion mit Pfortaderblut weitgehend aufgehoben ist. 6) Die TIPS-Implantation ist eine Reservetherapie bei Patienten mit rezidivierender Varizenblutung und therapierefraktärem Aszites. 7) Die Verbesserung der Nierenfunktion nach TIPS ist unabhängig von der systemischen Kreislaufsituation und vom renalen Gefäßwiderstand. 8) Patienten mit in der Anamnese nachweisbaren manifesten Episoden einer hepatischen Enzephalopathie oder eines Serum-Natriumspiegels < 132 mmol/L sollten nicht mit einem portosystemischen Shunt behandelt werden.

Aim: To assess the short- and long-term effects of transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS) on hepatic and systemic hemodynamics, on gastroesophageal collateral flow, and on hepatic, renal, and cerebral function in patients with liver cirrhosis.
Patients and methods: At baseline and after elective TIPS implantation, a total of 122 patients with cirrhosis and recurrent variceal bleeding or refractory ascites was prospectively investigated and compared to the results of corresponding age- and sex-matched controls. Before and at fixed time points after TIPS insertion routine clinical, laboratory, and color Doppler ultrasonography parameters were assessed. Parameters of the systemic hemodynamics were determined using a Swan-Ganz catheter and the hepatovenous pressure gradient and the gastroesophageal collateral flow were examined after catheterization of the hepatic vein and the azygos vein, respectively. Liver function was quantified by a panel of five tests measuring microsomal and cytosolic function and liver blood flow. The glomerular filtration rate and renal plasma flow were determined by inulin- and p-aminohippurate clearances, respectively. In addition, the activity of vasoactive humoral systems was measured. To assess manifest and subclinical encephalopathy various psychometric tests and the latencies of visual endogenous event-related (VEP) N250 and P300 potentials were used.
Results: 1) TIPS was successfully inserted in all patients and led to an immediate and long-term reduction of the hepatic-venous pressure gradient. 2) TIPS implantation led to an immediate but only transient aggravation of the hyperkinetic circulation in patients with liver cirrhosis. 3) After 1 year, parameters of the systemic hemodynamics have returned to baseline levels. 4) In contrast, the reduction of blood flow through gastroesophageal collaterals was delayed and not complete before 1 year after TIPS. 5) In contrast to endoscopic therapy, TIPS placement was followed by an immediate and sustained decrease in hepatic blood flow and cytosolic and microsomal liver function. 6) These changes were significantly more obvious in patients with compensated cirrhosis (Child classification A and B) compared to patients with advanced cirrhosis (Child classification C). 7) TIPS implantation reduced the activity of the renin-angiotensin-aldosterone and sympathetic nervous system in both patients with refractory ascites and in patients without ascites. 8) TIPS improved renal function and renal blood flow. 10) TIPS insertion deteriorated cerebral functions and, in contrast to endoscopic therapy, increased the risk for the development of subclinical hepatic encephalopathy and led to significant more episodes of overt hepatic encephalopathy. 11) Chronic hepatic encephalopathy was not observed after TIPS. 12) Univariate analysis identified hepatic encephalopathy in history, Child-Pugh score, serum sodium, bilirubin, age, stent diameter and the N250- and P300-latencies at baseline as risk factors for developing overt hepatic encephalopathy after TIPS. 13) In multivariate analysis, only hepatic encephalopathy in history and low serum sodium concentrations before TIPS turned out as significant predictors for post TIPS hepatic encephalopathy.
Conclusions: 1) TIPS does not seem to cause long-term aggravation of the hyperkinetic circulation in patients with liver cirrhosis. 2) The procedure significantly deteriorates the underlying hyperdynamic syndrome immediately after TIPS. Therefore, myocardial and pulmonal performance should be explored before TIPS. 3) The procedure should be considered with caution in patients with limited cardiac reserve. 4) TIPS might accelerate the course of cirrhosis by reduction of the lover blood flow and hepatic function. 5) Obviously, cirrhotic livers with preserved metabolic function and regenerative capacity seem to be more sensitive to reductions of portal perfusion and, thus, potential loss of trophic factors than organs with advanced cirrhosis where sinusoidal perfusion with portal blood is largely dried up. 6) TIPS represents a secondary rather than a first line tool for the treatment of variceal hemorrhage and refractory ascites. 7) Improvement of renal function and reduction in the activities of the renin-angiotensin-aldosterone and sympathetic nervous system in both patients with refractory and without ascites occur independent of changes in systemic and peripheral hemodynamics as well as renal vascular resistance. 8) A history of overt hepatic encephalopathy and a serum sodium concentration below 132 mmol/L might be useful parameters to identify patients in whom TIPS should not be performed.

Keywords:
Transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Shunt, Leberzirrhose, therapierefraktärer Aszites, Varizenblutung, systemische Hämodynamik, hepatische Hämodynamik, Leberfunktion, Nierenfunktion, subklinische hepatische Enzephalopthie, P300 Potential

transjugular intrahepatic portosystemic shunt, cirrhosis, refractory ascites, variceal bleeding, systemic hemodynamics, hepatic hemodynamics, liver function, renal function, subclinical hepatic encephalopthy, P300 potentials

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Inhaltsverzeichnis
Titelblatt, Referat, Inhaltsverzeichnis
1. Einleitung (1-16)
2. Fragestellungen der Arbeit (17)
3. Patienten (18-21)
4. Methodik (22-29)
5. Ergebnisse und Diskussion (30-66)
6. Literatur (67-84)
7. Abkürzungen (85-86)
8. Thesen (87-88)