Oliver Gimm, Dr. med.

Molekulargenetische Untersuchungen zur Pathogenese sporadischer medullärer Schilddrüsenkarzinome

Habilitationsschrift zur Erlangung des akademischen Grades habilitierter Doktor der Medizin (Dr. med. habil.) vorgelegt an der Medizinischen Fakultät der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
Beschlußdatum 08.06.2004

Abstract
Im Gegensatz zu den hereditären medullären Schilddrüsenkarzinomen, bei denen Keimbahnmutationen des Protoonkogens RET eine bedeutende pathogenetische Rolle spielen, ist wenig über die Pathogenese der häufigeren sporadischen medullären Schilddrüsenkarzinome bekannt. Wir untersuchten, inwieweit somatische Mutationen bzw. polymorphe Sequenzvarianten in den Genen NTRK1, NTRK2, NTRK3, RET, GFRalpha-1, GFRalpha-2 und GFRalpha-3 eine Bedeutung spielen.
In den Genen NTRK1, NTRK2 und NTRK3 konnten keine somatischen Sequenzvarianten nachgewiesen werden. NTRK1 hat mindestens 6, NTRK3 mindestens 3 exonische Polymorphismen, wobei es keinen Unterschied zwischen der Häufigkeit bei Patienten mit sporadischem medullären Schildrüsenkarzinom und einer Kontrollgruppe gab. Bezüglich RET wurde nachgewiesen, dass eine seltene polymorphe Sequenzvariante (S836S) überproportional häufiger bei Patienten mit sporadischem medullären Schilddrüsenkarzinom (9%) im Vergleich zu einer Kontrollgruppe (3,7%) vorlag (p<0,05). In den Genen GFRalpha-1, GFRalpha-2 und GFRalpha-3 konnten keine somatischen Sequenzvarianten nachgewiesen werden. GFRalpha-1 hat mindestens 2 und GFRalpha-2 mindestens 1 exonischen Polymorphismus. Bezüglich GFRalpha-1 wurde nachgewiesen, dass eine seltene polymorphe Sequenzvariante (-193 C>G) überproportional häufiger bei Patienten mit sporadischem medullären Schilddrüsenkarzinom (15%) im Vergleich zu einer Kontrollgruppe (0%) vorliegt (p<0,05).
Die Untersuchungen lassen vermuten, dass die polymorphen Sequenzvarianten S836S in RET und -193 C>G in GFRalpha-1 eine pathogenetische Rolle bezüglich der Entstehung sporadischer medullärer Schilddrüsenkarzinome spielen könnten.

The proto-oncogene RET plays an important role concerning the pathogenesis of hereditary medullary thyroid carcinoma. In contrast, little is known concerning the pathogenesis of the more common sporadic form. Wie analysed whether mutations or polymorphic sequence variants in NTRK1, NTRK2, NTRK3, RET, GFRalpha-1, GFRalpha-2 und GFRalpha-3 might play a role.
Concerning NTRK1, NTRK2 and NTRK3, no somatic sequence variants were identified. NTRK1 has at least 6 and NTRK3 3 exonic polymorphisms. When compared to a control group, no differences regarding their frequencies could be found. With regard to RET, a rare polymorphic sequence variant (S836S) was more often identified in patients with sporadic medullary thyroid carcinoma (9%) as compared to a control group (3,7%) (p<0,05). Concerning GFRalpha-1, GFRalpha-2 and GFRalpha-3, no somatic sequence variants were identified. GFRalpha-1 has at least 2 and GFRalpha-2 1 exonic polymorphism. With regard to GFRalpha-1, a rare polymorphic sequence variant (-193 C>G) was more often identified in patients with sporadic meullary thyroid carcinoma (15%) as compared to a control group (0%) (p<0,05).
The data show that the polymorphic sequence variants S836S in RET and -193 C>G in GFRalpha-1 might play a pathogenetic role concerning the development of sporadic medullary thyroid carcinoma.

Keywords:
Medulläres Schilddrüsenkarzinom, sporadisch, Molekulargenetik, Mutation, Polymorphismus, Sequenzvariante, RET, TRK, GFRalpha

Medullary thyroid carcinoma, sporadic, molecular genetics, mutation, polymorphism, sequence variant, RET, TRK, GFRalpha

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Inhaltsverzeichnis
Titelblatt, Referat, Inhaltsverzeichnis, Abkürzungen
1. Einleitung (1-8)
2. Material und Methoden (9-21)
3. Ergebnisse (22-34)
4. Diskussion (35-41)
5. Zusammenfassung (42)
6. Literaturverzeichnis (43-48)
7. Originalarbeiten (49-76)
8. Thesen der Habilitationsschrift (77-78)