Bettina-Maria Taute, Dr. med.

Prädiktive Marker der systemischen Atheroskleroseprogression bei peripherer arterieller Verschlusskrankheit

Kumulative Habilitationsschrift zur Erlangung des akademischen Grades habilitierter Doktor der Medizin (Dr. med. habil.) vorgelegt an der Medizinischen Fakultät der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
Beschlußdatum 07.06.2005

Abstract
Die hohe kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität ist bei peripherer arterieller Verschlusskrankheit (PAVK) auf die ausgeprägte Generalisationstendenz des atherosklerotischen Prozesses, die systemische Atheroskleroseprogression, zurückzuführen. Früherkennung, frühzeitige Risikoprädiktion mit nachfolgender risikoadaptierter Prävention und kausal orientierter Therapie sind die Voraussetzungen zur Verbesserung der Prognose.
Das Ziel vorliegender Untersuchungen war es, die Risikostratifizierung für Patienten mit symptomatischer PAVK durch Bewertung neuer und etablierter Indikatoren und Prädiktoren einer systemischen Atheroskleroseprogression zu verbessern.
Bei 1207 Patienten mit symptomatischer PAVK erfolgte eine multilokuläre quantitative nichtinvasive und indikationsadaptiert invasive Charakterisierung der atherosklerotischen Gefäßkrankheit. Als Indikatoren bzw. Prädiktoren einer systemischen Atheroskleroseprogression wurde ein Spektrum klinischer, vaskulärer, genetischer und biohumoraler Parameter ausgewählt. Die Bewertung der Parameter erfolgte bei Patienten mit initial isolierter PAVK in einer 24-monatigen Verlaufsbeobachtung mit Erfassung der lokalen und systemischen Progression sowie durch vergleichende Untersuchungen bei Patienten mit isolierter PAVK und Patienten mit zusätzlicher systemischer Atherosklerosemanifestation.
Neben dem tibiobrachialen Druckquotienten, dem wichtigsten prognostischen Indikator bei PAVK, konnte eine Hyperhomozysteinämie als entscheidender prädiktiver Marker einer systemischen Progression identifiziert werden. Proximale oder kombinierte Lokalisationstypen, Risikofaktorenkombinationen mit Vorliegen eines Diabetes mellitus und einer Hyperlipoproteinämie, eine Mikroalbuminurie und ein höheres Alter besitzen prädiktive Bedeutung für die systemische Progression. Dem Deletionspolymorphismus des ACE-Gens und der bereits im Frühstadium der PAVK erhöhten IMT konnte keine wesentliche prädiktive Relevanz für eine systemische Progression beigemessen werden. Die Zusammenführung der prädiktiven Marker für eine systemische Atheroskleroseprogression mündete in einen multivariablen Risikoscore, der im Rahmen der Risikostratifizierung eine Graduierung in Risikobereiche gestattet.
Multivariable Risikostratifizierung ermöglicht die Identifikation des Höchstrisikokollektivs für eine frühzeitige Generalisation der Atherosklerose bei PAVK. Konsequenzen sind Entwicklung und Etablierung klinischer und präventiver Strategien für die jeweiligen Risikobereiche sowie geeigneter nicht-invasiver diagnostischer Methoden zur Effizienzkontrolle der Prävention.

Background: The high morbidity and mortality rate in peripheral arterial disease (PAD) is due to the marked tendency for the systemic progression of atherosclerosis. The preconditions for a better prognosis are early identification and early prediction of risk, followed by preventive therapy based on the risk and therapy addressing the cause.
Objective: The research aimed to improve the stratification of risk for patients with symptomatic PAD by evaluating new and established indicators and predictors of systemic progression of atherosclerosis.
Patients and method: Multilocular quantitative non-invasive characterisation of atherosclerotic vascular disease, based on the indications, was effected in 1207 patients with symptomatic PAD. A range of clinical, vascular, genetic and biohumoral parameters were selected as indicators or predictors of systemic progression of atherosclerosis. The parameters were evaluated in patients with initially isolated PAD in a 24-month monitoring period, in which local and systemic progression was recorded, and they were also evaluated in comparative studies of patients with isolated PAD and patients with additional systemic manifestations of atherosclerosis.
Main results: In addition to the ankle brachial blood pressure index, the most important prognostic indicator in PAD, it was able to identify hyperhomocysteinaemia as a crucial predictive marker for systemic progression. Proximal or combined localisation types, combinations of risk factors in the presence of diabetes mellitus, and hyperlipoproteinaemia, microalbuminuria and advanced age are significant predictive indicators of systemic progression. The deletion polymorphism of the ACE gene and the increased intima-media thickness at an early stage of PAD were not found to be of fundamental predictive relevance to systemic progression. A multivariable risk score was produced by bringing together the predictive markers for systemic progression of atherosclerosis, and this makes it possible to grade the risks within a risk stratification framework.
Conclusions: Multivariable risk stratification makes it possible to identify the collective maximum risks of early systemic progression of atherosclerosis in PAD. As a result, clinical and preventive strategies can be developed and established for the relevant areas of risk, as can appropriate non-invasive diagnostic methods for monitoring the effectiveness of prevention.

Keywords:
Periphere arterielle Verschlusskrankheit, Systemische Atheroskleroseprogression, Koronare Herzkrankheit, Zerebrovaskuläre Atherosklerose, Nierenarterienatherosklerose, tibiobrachialer Druckquotient, Homozystein, Angiotensin Converting Enzyme Insertions-/Deletions-Polymorphismus, Intima-Media Dicke, Risikostratifizierung

Peripheral arterial disease, Systemic progression of atherosclerosis, Coronary artery disease, Cerebrovascular disease, Renal artery disease, Ankle brachial index, Plasma homocysteine, Angiotensin converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism, Common carotid intima-media thickness, Risk stratification

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