Thomas Kuhnt, Dr. med.

Optimierung der Strahlentherapie von Tumoren im Kopf-Hals-Bereich: Biologische und technische Entwicklungen

Habilitationsschrift zur Erlangung des akademischen Grades habilitierter Doktor der Medizin (Dr. med. habil.) vorgelegt an der Medizinischen Fakultät der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
Beschlußdatum 12.02.2008

Abstract
Einleitung: Die Radiotherapie (RT) ist neben der Operation die wichtigste Therapieoption in der Behandlung von Kopf- Hals- Tumoren und eine der effektivsten Methoden, Tumorzellen zu vernichten. Die modernen Möglichkeiten der Strahlentherapie erlauben eine verbesserte Dosisverteilung und höhere Dosiskonformität im Tumor (Erhöhung TCP) und im Gegenzug einen besseren Schutz des gesunden Normalgewebes im Strahlengang (Verringerung NTCP). Die kumulative Arbeit stellt klinische und experimentelle Ergebnisse vor, die in den letzten Jahren bei der Verbesserung der Strahlenbehandlung von Kopf-Hals-Tumoren erhoben wurden.
Zielstellung: Darstellung der Entwicklung neuer Methoden zur Radiochemo- und Targeted-Therapie sowie Strategien zur Vermeidung langfristiger, therapiebedingter Nebenwirkungen einer kurativen Radiotherapie im Kopf- Hals- Bereich. Zudem soll eine Einführung und Präsentation erster Ergebnisse zu zellbiologischen Untersuchungen der metabolisch-respiratorischen Störungen von Plattenepithelkarzinomen im Kopf- Hals- Bereich mit Relevanz für die zukünftige Behandlung gegeben werden.
Material und Methoden: Die Untersuchungen erfolgten ausschließlich an Patienten mit lokal fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinomen im Kopf- Hals- Bereich.
Entwicklung zweier prospektiver, klinischer Studien einerseits zur intensivierten Radiochemotherapie (RCXT) und andererseits zur Radiochemoimmuntherapie (RCXIT) jeweils als Phase-I-Studien zur Bestimmung dosislimitierender Toxizitäten (DLT) sowie maximaler tolerabler Dosen (MTD) mit nachfolgender Phase II zur Ermittlung des ereignisfreien und Gesamtüberlebens nach 5 Jahren.
Zur Quantitätsbestimmung des Speichels während und nach RT wurde die Reizspeichelmenge pro ml/5min eingesetzt. Die Datenerhebung erfolgte bei Patienten, die mit alter 2D-RT oder neuer 3D-RT kurativ im Kopf-Hals-Bereich bestrahlt wurden. Anhand der Planungs-DVHs wurde der Dosismittelwert beider Parotiden (Dmean-Parotis) in Gy für die Gesamtbehandlung bestimmt und zur Speichelfließrate korreliert. Die NTCP-Berechnung der Parotis erfolgte zunächst auf der Basis des ,,Mean dose"-Modells mit Hilfe der Maximum-Likelihood-Schätzung. Die Daten bildeten die Grundlage für die Erstellung eines neuen NTCP-Computerprogramms.
Einsatz der CT-Volumetrie zur Bestimmung der prognostischen Wertigkeit von Tumor (TV)- und Nekrosevolumen (NV).
Zur Charakterisierung metabolisch-respiratorischer Funktionen von prä- und malignen Geweben wurden hochauflösende Respirometrie, ,,skinned fiber"-Technik, Multiple Substrat-Inhibitor-Technik sowie Photospektroskopie verwendet. Des Weiteren wurde mittels PCR und Sequenzanalyse nach somatischen mtDNA-Mutationen geforscht.
Ergebnisse: In der RCXT-Phase-I wurde die MTD nach 12 Patienten unter 2 x wöchentlicher Paclitaxelgabe bei 30 mg/m² KOF gefunden. Die DLTs äußerten sich als zwei Erytheme im CTC-Grad 4 und eine febrile Neutropenie im CTC-Grad 3. Das 5-JÜL betrug 50% und das 5-Jahreskrankheitsfreie Überleben 43%. Die RCXIT läuft noch. Nach 9 Patienten trat keine DLT auf, so dass die MTD für Cisplatin bisher nicht gefunden wurde.
Patienten, die mit 3D-RT behandelt wurden, wiesen während der RT bis 12 Monate nach RT im Mittel höhere Speichelfließraten bei niedrigeren Dmean-Parotis-Werten auf als Patienten, die mit alter 2D-RT behandelt wurden. Nach Maximum-Likelihood-Schätzung betrug die TD50 für beide Parotiden 37Gy und konnte mit neuem Computerprogramm unter Anwendung des LYMAN-Ansatzes bestätigt werden.
Hohes intratumorales NV konnte als ungünstiger, unabhängiger prognostischer Faktor für das krankheitsfreie Überleben ermittelt werden und war als prädiktiver Faktor wichtiger als ein großes TV. Die Korrelation zwischen NV und schlechtem Überleben ging verloren, wenn die Patienten einer intensiven RCXT unterzogen wurden.
Mitochondrien humaner Plattenepithelkarzinome des Kopf-Hals-Bereiches wiesen charakteristische OXPHOS-Störungen auf. Als Ursache dafür konnten keine spezifischen mtDNA-Mutationen gefunden werden. Eine Komplex-I-Defizienz in Tumoren ging mit einer Verringerung des Cytochrom-c-Ausstromes im Vergleich zu Normalzellen einher.
Schlussfolgerungen: Die Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinomen des Kopf-Hals-Bereiches bleibt eine Herausforderung. Die simultane RCXT ist eine der effektivsten Methoden, diese Tumoren zu behandeln, und muss zukünftig mit den Targeted-Therapieansätzen verfeinert werden. Die Verbesserung der Lebensqualität durch Anwendung moderner Radiotherapietechniken ist möglich und eine Implementierung in die Routine dringend erforderlich. Tumormikromilieu- und -stoffwechselfaktoren sind heterogen, besitzen aber einen höheren prädiktiven Wert für das Überleben als das Tumorvolumen alleine, so dass deren sichere Identifizierung wichtig für die Therapieentscheidung ist.

Introduction: Apart from surgery, radiotherapy (RXT) is the most important modality in the treatment of head and neck tumors and one of the most effective methods to kill tumor cells. Modern radiotherapy techniques permit an improved dose distribution and higher dose conformity in tumors (increased TCP), and therefore allows a better protection of healthy normal tissues in the beam direction (reduced NTCP). The cumulative work describes clinical and experimental results which were acquired within the last few years on the improvement of radiation treatment of head and neck tumors.
Objective: New methods of radiochemo- and molecular targeted therapies as well as strategies to avoid long-term treatment-related side effects of curative radiotherapy in the head and neck region are shown. Moreover, an introduction of first results of cellular biological experiments of the metabolic and respiratory disturbances of squamous cell carcinoma with relevance for the future treatment of tumors in the head and neck region is presented.
Material and methods: All investigations were done exclusively of patients with locally advanced squamous cell carcinoma in the head and neck. Two prospective clinical studies as phase I/II trials were designed, on the one hand a study of intensified radiochemotherapy (RCXT) and on the other hand of radiochemoimmunotherapy (RCXIT). The dose-limiting toxicities (DLT) as well as the maximum tolerable dose (MTD) were determined. In the phase II study the 5-year event-free and overall survival rates were estimated.
During and after RT the quantity of saliva was measured. The method of stimulated saliva measurment was used [ml/5 min]. The data were collected in patients who were irradiated with older 2D-RT or newer 3D-RT. The averaged mean dose value of both parotid glands [Dmean-parotis (Gy)] was calculated from the dose-volume histograms (DVHs) of the parotid glands and correlated with the saliva flow rate. At first the NTCP of the parotid glands was calculated with the ,,Mean dose model" with the help of the ,,Maximum Likelihood estimate". The data formed the basis for the development of a new NTCP- computer program.
CT volumetry was used for determination of the prognostic impact of tumor- (TV) and necrosis
volume (NV).
To characterize the metabolic and respiratory functions of premalignant and malignant tissues, highresolution respirometry, ,,skinned fiber technology", multiple substratum inhibitor technology as well as photospectrometry were applied. Furthermore somatic mtDNA mutations were evaluated by means of PCR and sequential analysis.
Results: In the RCXT phase I study the MTD was found after 12 patients. Paclitaxel was administered twice weekly at 30 mg/m ² during the entire course of RT treatment. The DLTs were two CTC grade 4 erythema and one CTC grade 3 febrile neutropenia. The 5-year overall and event-free survival rates were 50% and 43%.
The RCXIT still runs. After 9 patients no DLT appeared so that, until now, the MTD has not been determined for cisplatinum.
Patients treated with 3D-RT showed higher saliva flow rates with lower Dmean-parotis values during and until 12 months after RT than patients who were treated with older 2D-RT. With use of the Maximum Likelihood estimate the TD50 for the two parotid glands was 37 Gy and could be confirmed with the new computer program under usage of the LYMAN model.
A high intratumoral NV was found to be an unfavourable, independent prognostic factor for the eventfree survival and was more important as a predictive factor than a greater TV. The correlation between NV and worse survival rates was lost if the patients were given an intensive RCXT.
Mitochondria of human squamous cell carcinoma of the head and neck showed characteristic OXPHOS disturbances. No specific mtDNA mutations could be detected as an underlying reason. A complex I-deficiency in tumors in comparison with normal cells was accompanied by a reduction of efflux of cytochrom-c.
Conclusions: The treatment of patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck remains a challenge. Concomitant RCXT is one of the most effective methods to treat these tumors and must be refined by targeted therapy approaches in the future. By use of modern radiotherapy techniques (3D-RT) it is feasible to improve the quality of life and therefore a crossover of those techniques into the routine is required. Tumor microenvironment and tumor metabolism factors are heterogeneous. However, they have a higher predictive impact on survival than the tumor volume alone so that a safe identification of these is important for the therapy decision in future.

Keywords:
Kopf-Hals-Tumoren, Radiochemotherapie, Radiochemotargeted Therapie, 3D-Radiotherapietechnik, Speicheldrüsenschonung, Normalgewebekomplikationswahrscheinlichkeit, Tumornekrose, Respirometrie, Molekulargenetik, mtDNA-Mutation

Head and neck tumors, radiochemotherapy, radiochemotargeted therapy, 3D radiotherapy technique, salivary gland sparing, normal tissue complications probability, tumor necrosis, respirometry, molecular genetics, mtDNA mutation

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Inhaltsverzeichnis
Titelblatt, Referat, Inhaltsverzeichnis, Abkürzungen
1 Einleitung (1-16)
2 Erhöhung der Radiosensibilisierung von Kopf-Hals-Tumoren (17-28)
3 Optimierung der Radiotherapietechnik zur Nebenwirkungsreduktion (29-47)
4 Tumornekrosevolumen, ein prädiktiver Faktor für das Überleben (48-54)
5 Metabolisch-respiratorische Störungen in Tumoren (55-75)
6 Zusammenfassung (76-80)
7 Literatur (81-109)
8 Liste der Originalarbeiten zur kumulativen Habilitationsschrift (110-111)
9 Thesen (112-117)