Dagmar Schlenzig

Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase IV und ihre Anwendung zur Beeinflussung der Glukosetoleranz in einem Tiermodell des Diabetes Typ 2

Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades doctor rerum naturalium (Dr. rer. nat.) vorgelegt an der Mathematisch-Naturwissenschaftlich-Technischen Fakultät der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
verteidigt am 07.12.2001

Abstract
Die Dipeptidylpeptidase IV ist eine ubiquitäre und multifunktionelle prolinspezifische Serinprotease. Im Blut ist sie für die Inaktivierung der gastrointestinalen Peptidhormone GLP-1 und GIP verantwortlich. Beide Hormone stimulieren in strikter Abhängigkeit von der Blutglukosekonzentration die Insulinausschüttung des Pankreas. Die Inhibierung der Serum-DP IV könnte somit ein wirksames Mittel sein, die Stabilität von GIP und GLP-1 in vivo zu erhöhen und die Glukosetoleranz in Typ 2 Diabetikern zu verbessern.
Die vorliegende Arbeit befaßt sich mit der Synthese und der enzymkinetischen Untersuchung von kompetitiven Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase IV. Dabei wurden Verbindungen entwickelt

  • deren geringe Stabilität unter physiologischen Bedingungen eine limitierte Inhibierung der Serum-DP IV ermöglichen,
  • die Vorläufermoleküle der wirksamen Inhibitoren darstellen und eine präapplikative Stabilisierung von instabilen Substanzen zulassen,
  • die eine kompartimentgerichtete Inhibierung der DP IV ermöglichen.
  • Ausgewählte Verbindungen wurden hinsichtlich ihrer Fähigkeit zur Beeinflussung der Glukosetoleranz im normoglykämischen und hyperglykämischen Tiermodell untersucht. Es konnte gezeigt werden, daß
  • Ile-Thia in der Ratte oral verfügbar ist,
  • die Inhibierung der Serum-DP IV in normoglykämischen Wistar-Ratten keinen signifikanten Einfluß auf deren Glukosetoleranz nach einem oralen Glukosetoleranztest (OGTT) hat,
  • die Inhibierung der Serum-DP IV in hyperglykämischen Zucker-Ratten deren Glukosetoleranz nach OGTT erheblich verbessert.

    Dipeptidyl peptidase IV is an ubiquitous and multifunctional proline-specific serine protease. It was reported to be responsible for the inactivation of the gastrointestinal peptide hormones GIP and GLP-1. These hormones stimulate the pancreatic insulin secretion in a glucose dependent manner. The inhibition of serum-DP IV could be a new tool to enhance the stability of GLP-1 and GIP in vivo and to improve glucose tolerance in typ 2 diabetes.
    This dissertation deals with the synthesis and kinetic investigation of competitive inhibitors of DP IV. The following classes of compounds were developed:

  • inhibitors with a limited stability under physiological conditions to control the period of enzyme inhibition,
  • prodrugs of DP IV-inhibitors that allow the stabilisation of unstable substances,
  • inhibitors that enable to inhibit the DP IV in various body compartments.
  • A subset of compounds was investigated concerning their ability to influence the glucose tolerance in normoglycemic and hyperglycemic animals. It was shown that
  • Ile-Thia is orally available in rats,
  • inhibition of serum-DP IV has no significant influence on the glucose tolerance after OGTT in normoglycemic Wistar rats,
  • inhibition of serum-DP IV in hyperglycemic Zucker rats enhances their glucose tolerance after OGTT remarkably.

    Keywords:
    Dipeptidylpeptidase IV, DP IV, CD26, glucose dependent insulinotropic peptide, GIP, glucagonlike peptide 1, GLP-1, Zucker-rats, typ 2 diabetes

    dipeptidyl peptidase IV, DP IV, CD26, glucose dependent insulinotropic peptide, GIP, glucagonlike peptide 1, GLP-1, Zucker rats, typ 2 diabetes

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    Inhaltsverzeichnis
    Inhaltsverzeichnis, Abkürzungen (2-8)
    1 Einleitung (9-25)
    2 Synthese der untersuchten Verbindungen (26-31)
    3 Ergebnisse und Diskussion (32-85)
    4 Zusammenfassung und Ausblick (86-89)
    5 Experimenteller Teil (90-110)
    6 Literatur (111-128)
    Anhang (129-133)