Silvia Kruggel

Festphasenmikroextraktion für die Arzneimittelbestimmung in Blutplasma

Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades doctor rerum naturalium (Dr. rer. nat.) vorgelegt an der Mathematisch-Naturwissenschaftlich-Technischen Fakultät der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
verteidigt am 28.10.2002

Abstract
Die Festphasenmikroextraktion (SPME) in Kombination mit Gaschromatographie (Stickstoff-Phosphor-selektiver Detektor) wurde als Probenaufarbeitung für die Betimmung von Neuroleptika und Antidepressiva in Blutplasma untersucht. Eine Mischung aus 250 Ál Blutplasma, Wasser, internem Standard und wässriger Natronlauge wurde mit einer 100-Ám-Polydimethylsiloxan-Faser extrahiert. Die Fasern konnten für mehr als 75 Analysen genutzt werden. Die Wiederfindungsraten wurden mit weniger als 7 % nach einer 30 minütigen Extraktion aus Plasma bestimmt. Trotz der niedrigen Wiederfindungsrate konnten die Analyten gut abgetrennt werden und die Kalibrierungen waren im therapeutischen Bereich der Arzneistoffe linear. Die serielle und zwischentägliche Präzisionen wurden bestimmt. Es konnten keine interferierenden Arzneimittel gefunden werden. Der Einfluss von Änderungen der Protein-, Triglycerid- und Salzkonzentrationen auf die Peak-Flächen und Peak-Flächen-Verhältnisse wurde untersucht. Die Methode wird nicht von physiologischen Schwankungen in der Zusammensetzung der Matrix beeinflusst. Es wurden gute Übereinstimmungen mit LLE-GC- und HPLC-Standard-Methoden für versetzte und Patienten-Proben gefunden. Es kann geschlussfolgert werden, dass die Methode für das therapeutische Drug-monitoring für Clozapin, Levomepromazin, Clomipramin, Olanzapin und Clomethiazol genutzt werden kann.

Solid-phase microextraction (SPME) combined with gas chromatography (nitrogen-phosphorous selective detection) was investigated as a sample preparation technique for the assay of neuroleptic and antidepressant drugs in human plasma. A mixture of 250 Ál of human plasma, water, internal standard and aqueous NaOH was extracted with a 100-Ám-polydimethylsiloxane-fiber. Fibers were used repeatedly in up to 75 analyses. The recoveries of the analytes in plasma were found to be lower than 7 % after 30 min of extraction. However, in spite of the low recoveries the analytes were well separated and the calibrations were linear within the terapeutic windows of the drugs. The within-day and between-day precisions were investigated. No interfering drug was found. The influence of the concentration of proteins, triglycerides and salts, i.e. changes of the matrix on the peak areas and peak-area ratios were studied. The method is not impaired by physiological varieties in the composition of the matrix. Good agreement was found with LLE-GLC- and HPLC-standard methods for spiked and patient samples, respectively. It is concluded that the method can be used in the therapeutic drug monitoring of clozapine, levomepromazine, clomipramine, olanzapine and clomethiazol.

Keywords:
Festphasenmikroextraktion, Therapeutisches Drug- Monitoring, Neuroleptika, Antidepressiva

solid-phase microextraction, therapeutic drug monitoring, neuroleptic drugs, antidepressants

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Inhaltsverzeichnis
Inhaltsverzeichnis
1. Einleitung und Ziel der Arbeit (1-2)
2. Plasmaspiegelüberwachung von Arzneimitteln (3-5)
3. Grundlagen der Festphasenmikroextraktion (6-23)
4. Geräte und Materialien (24-29)
5. Vorversuche zur Methodenentwicklung (30-52)
6. Methodenvalidierung zur Bestimmung von Arzneimitteln (53-115)
7. Zusammenfassung (116-119)
8. Literaturverzeichnis (120-132)
9. Abkürzungsverzeichnis (133-137)
Anhang
Publikationen