Frank Kuhnert

Funktionsanalyse des Vezf1 Gens während der Embryonalentwicklung der Maus

Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades doctor rerum naturalium (Dr. rer. nat.) vorgelegt an der Mathematisch-Naturwissenschaftlich-Technischen Fakultät der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
verteidigt am 09.01.2003

Abstract
In der vorliegenden Arbeit wird die Funktion und Wirkungsweise des Transkriptions-faktors Vezf1 (vascular endothelial zinc finger 1) während der embryonalen Entwicklung des Gefäßystems der Maus (Mus musculus) mittels genetischer Analyse untersucht. Die Funktionsanalyse durch Geninaktivierung konnte zeigen, daß Vezf1 von essentieller Bedeutung für die Entwicklung des Blut- als auch des Lymphgefäßsystems ist und in einer konzentrations- sowie mausstammabhängigen Weise wirksam ist. Insbesondere führt das Fehlen eines funktionellen Vezf1 Proteins zu Defekten in den Umgestaltungsprozessen der embryonalen Vaskulatur (Angiogenese) und zum Verlust der vaskulären Integrität. Darüberhinaus konnten in heterozygoten Embryonen eine dramatische lymphatische Hypervaskularisierung einhergehend mit schwerwiegenden Ödemen und Blutungen speziell im jugulären Bereich beobachtet werden; ein Phänotyp der sehr stark an das Krankheitsbild eines angeborenen cystischen Hygroms erinnert. Weiterhin konnte demonstriert werden, daß die transgenische Überexpression von Vezf1 in der Blutvaskulatur im homozygoten Zustand Hypervaskularisierung in Schnauze, Ohren und Haut bedingt; ein Resultat das einmal mehr die kritische Funktion von Vezf1 für die Entwicklung des vaskulären Systems sowie die Konzentrationsabhängikeit seiner Wirkungsweise unterstreicht.

The genetic analysis of Vezf1 (vascular endothelial zinc finger 1) function during the formation of the murine vascular system is described in this study. The analysis of Vezf1 function by gene inactivation (gene KO) in mice revealed that Vezf1 acts in a tightly regulated dose- as well as strain-dependent fashion during the development of the blood vascular and lymphatic system. Lack of Vezf1 leads to angiogenic remodeling defects and compromised integrity of the embryonic vasculature. Furthermore, heterozygous embryos display lymphatic hypervascularization associated with hemorrhaging and edema localized to the jugular region, a phenotype very reminiscent of the human congenital malformation syndrome cystic hygroma. In addition, it was demonstrated that the transgenic overexpession of Vezf1 in the blood vasculature in the homozygous state results in hypervascularization in snouts, ears and skin, underscoring the importance of Vezf1 as a regulator of vascular development and the dose-dependency of its function.

Keywords:
Vezf1, Geninaktivierung, Haploinsuffizienz, Angiogenese, Lymphatische Hypervaskularisation, Cystisches Hygrom, Transgenische Überexpression

Vezf1, gene inactivation,, haploinsufficiency, angiogenic remodeling, lymphatic hypervascularization, cystic hygroma, transgenic overexpression

Online-Dokument im PDF-Format (27.779 KB) mit integrierter Gliederung und im PS-Format (35.016 KB, im ZIP-Format gepackte Postscript-Datei).

Inhaltsverzeichnis
Title page, Table of Content
1. Introduction (1-16)
2. Experimental Procedures (17-28)
3. Results (29-69)
4. Discussion (70-83)
5. References (84-103)
6. Appendix (104-107)