Johannes Ungvári

Synthese potentieller Modulatoren zur Überwindung der Multidrug Resistance

Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades doctor rerum naturalium (Dr. rer. nat.) vorgelegt an der Mathematisch-Naturwissenschaftlich-Technischen Fakultät der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
verteidigt am 09.12.2005

Abstract
Die Multidrug Resistance (MDR) stellt eines der Hauptprobleme einer erfolgreichen Zytostatika-Therapie maligner Tumore dar. Ein entscheidender Faktor für die Manifestierung dieser Resistenz ist die Überexpression des P-Glykoproteins (P-gp). Es ist dabei eine Reihe von strukturell unterschiedlichen Verbindungen bekannt, die durch eine Interaktion mit P-gp diese Resistenz vermindern kann. Das Wissen über die strukturellen Voraussetzungen dieser Substanzen ist allerdings gering.
Auf der Basis bekannter Struktur-Wirkungs-Beziehungen von Phenothiazinen synthetisierten wir eine Reihe neuartiger Verbindungen, die sowohl in ihrer aromatischen Grundstruktur, ihrem Linker als auch ihrem basischen Rest Unterschiede aufweisen. Als aromatische Grundstruktur verwendeten wir bekannte Dibenzazepin-, Carbazol- und Diphenylhydantoin-Derivate und neuartige 2,2-Diphenyl-1,3-dioxolane, 2,2-Diphenyl-1,3-dioxane, 4,5-Diphenyl-1,3-dioxolane. Die Darstellung dibenzoanellierter Cycloalkan-Derivate als aromatische Grundstruktur scheiterte an der Umsetzung der Ausgangsstoffe. Die verwendeten Grundstrukturen substituierten wir mit verschiedenen Alkyl-Linkern und verschiedenen basischen Resten um ein breites Spektrum an potentiellen MDR-Modulatoren zu erhalten.
Die Verbindungen wurden in vitro an humanen CaCo-Zellen und L-MDR-Zellen getestet, wobei sowohl die Zytotoxizität als auch das modulatorische Potential bestimmt wurden. Es konnte gezeigt werden, dass bereits in geringen Konzentrationen viele Verbindungen einen modulatorischen Effekt zeigen, wobei einige Substanzen ein höheres modulatorisches Potential als bekannte Modulatoren wie Verapamil und Trifluoperazin aufweisen.

Multidrug resistance (MDR) to antitumor agents represents a major obstacle to a successful chemotherapy of cancer. Overexpression of P-glycoproteine (P-gp) seems to be the major factor responsible for the development of MDR. A large number of chemically unrelated compounds are known to interact with P-gp, resulting in a decreasing resistance. But there is little knowledge about the structural requirements for the reversing activity.
In continuation of our efforts devoted to structure-activity studies of phenothiazines as MDR reversal agents, we synthesized a series of compounds that differ in the aromatic core structure, the linker and the basic moiety. For our search of new aromatic core structures we chose well known dibenzazepine-, carbazol- and diphenylhydantoine-derivates and novel 2,2-diphenyl-1,3-dioxolanes, 2,2-diphenyl-1,3-dioxanes, 4,5-diphenyl-1,3-dioxolanes. Due to the failure of reaction the synthesis and investigation of novel dibenzoanellated cyclic alkanes as aromatic core structures could not be realized. A range of lipophilic linker structures and cationic protonable basic moieties were investigated to optimize the structure of the potential MDR-modulators.
The compounds were tested in vitro using human CaCo-cells and L-MDR cells. Both the cytotoxicity of the synthons and their ability to resensitize the cells were determined. The results show that at low concentration various substances reverse tumor cell MDR. The best structures show better effect than established modulators like verapamile and trifluoperazine.

Keywords:
Synthese, Diphenyl-1,3-dioxolane, Diphenyl-1,3-dioxane, tricyclische Grundstruktur, in vitro Testung, Multidrug Resistance

synthesis, diphenyl-1,3-dioxolanes, diphenyl-1,3-dioxanes, tricyclic core structures, in vitro assays, multidrug resistance

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Inhaltsverzeichnis
Titelblatt, Inhaltsverzeichnis, Abkürzungen und Symbole
1 Einleitung (1-2)
2 Theoretischer Teil (3-69)
3 Zusammenfassung (70-72)
4 Experimenteller Teil (73-122)
5 Literaturverzeichnis (123-129)
Anhang (I-X)