Stefan Reißmann

Synthese und Glycosidase-Inhibitoreigenschaften von Calysteginen

Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades doctor rerum naturalium (Dr. rer. nat.) vorgelegt an der Mathematisch-Naturwissenschaftlich-Technischen Fakultät der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
verteidigt am 12.10.2006

Abstract
Da Glycosidasen an einer Vielzahl wichtiger biologischer Prozesse, wie der Verdauung, der post-translativen Transformation von Glycoproteinen und dem lysosomalen Katabolismus von Glycokonjugaten, beteiligt sind, verfügen Glycosidase-Inhibitoren über ein enormes therapeutisches Potential bei der Behandlung von Diabetes, Krebs, SL-Speicherkrankheiten und weiteren Krankheiten, bei denen diese Prozesse gestört sind. Somit besteht ein beson- deres Interesse an der Entwicklung neuer, nicht-toxischer Glycosidase-Inhibitoren.
Gegenstand der vorliegenden Arbeit ist die enantioselektive Synthese der Calystegine B2, B3, B4, A7, 3-Desoxy-3-fluor-B2 und 3-epi-B2 sowie die Quantifizierung ihrer Fähigkeit Glycosidasen zu inhibieren.
Ein in der Arbeitsgruppe Csuk entwickelter High-Throughput-Screening-Absorptionsassay für Mikrotiterplatten ermöglichte erstmals die Quantifizierung der Glycosidase-Inhibitor-Aktivitäten der synthetisierten Calystegine, wobei sich die Calystegine B2, B4 und 3-Desoxy-3-fluor-B2 als starke β-Glucosidase-Hemmer erwiesen.

Glycosidases are involved in a variety of important biological processes, such as intestinal digestion, post-translational processing of glycoproteins and the lysosomal catabolism of glycoconjugates. Therefore glycosidase inhibitors might have an enormous therapeutical potential in the treatment of many diseases like diabetes, cancer, glycosphingolipid storage diseases or viral infections. Most of these negative effects can be shown to result from direct or indirect inhibition of glycosidases. So there is a special interest and demand in the development of new non-toxic glycosidase-inhibitors.
Main issue of this work is the enantioselective synthesis of the calystegines B2, B3, B4, A7, 3-Deoxy-3-fluor-B2 and 3-epi-B2 including the quantification of their glycosidase-inhibitor-abilities using a recentyl developed high-throughput-screening-absorptionassay.

Keywords:
Calystegin, Synthese, Glycosidase, Inhibitor, Absorptionsassay, Glucosidase

calystegine, synthesis, glycosidase, inhibitor, absorptionassay, glucosidase

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Inhaltsverzeichnis
Titelblatt, Inhaltsverzeichnis, Tabellenverzeichnis, Abbildungsverzeichnis (I-X)
1 Einleitung (1-27)
2 Synthese von Calystegin B2, B3 & B4 (28-39)
3 Synthese von Calystegin 3-epi-B2 80 und Calystegin 3-Desoxy-3-fluor-B2 70 (40-51)
4 Synthese von Calystegin A7 54 (52-56)
5 Versuch der Synthese von Calystegin 3-Desoxy-B2 und Calystegin A3 (57-63)
6 Vergleichende Betrachtungen der verwendeten Reaktionen (64-70)
7 HT-NMR-Experimente und CD-Messungen (71-75)
8 Glycosidaseinhibierung durch Calystegine (76-84)
9 Zusammenfassung (85-86)
10 Experimenteller Teil (87-200)
11 Abkürzungsverzeichnis (201-202)
Literatur (XI-XX)