Stephan Muck

Molekularzytogenetische Charakterisierung einer interstitiellen Deletion 4q bei einem Patienten mit Verdacht auf Rieger-Syndrom

Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Doktor der Medizin (Dr. med.) vorgelegt der Medizinischen Fakultät der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
verteidigt am 19.02.2008

Abstract
Wir beschreiben die klinischen und zytogenetischen Auffälligkeiten bei einem 38-jährigen Patienten mit interstitieller Deletion 4q25-q31.1 und Verdacht auf Rieger-Syndrom. Die klinischen Auffälligkeiten umfassen Kleinwuchs, mentale Retardierung, eine membranöse Aortenstenose und subaortalen Ventrikelseptumdefekt, sowie kraniofaziale Auffälligkeiten einschließlich Mikrognathie, Zahnfehlstellungen, einer hervorstehenden Unterlippe, einer großen Nase, antimongoloider Lidachse und hypoplastischer Ohren. Eine milde Irishypoplasie und Strabismus concomitans convergens konnten zusätzlich diagnostiziert werden. Die Deletionsanalyse und Kartierung der Bruchpunkte erfolgte durch Fluoreszenz-in-Situ-Hybridisierung (FISH) von insgesamt 19 BAC-Klonen an Metaphasechromosomen des Patienten. Des Weiteren erfolgte der Versuch einer molekularen Eingrenzung des proximalen Bruchpunktes in 4q25 mittels Mikrosatellitenanalyse. Der Phänotyp des Patienten basiert nicht auf einer Deletion des Rieger-Syndrom assoziierten Gens PITX2. Phänotypische Überschneidungen mit dem Rieger-Syndrom lassen sich jedoch eventuell durch Positionseffekte erklären. Deletionen der Banden 4q25-q31.1 gehen gehäuft mit Fehlbildungen der Hände und Füße, mentaler Retardierung und Kleinwuchs einher. Des Weiteren scheinen Deletionen der Banden 4q25-q27 gehäuft mit Herzfehlbildungen assoziiert zu sein. Eine Aussage über denkbare Kandidatengene in dieser Region ist anhand der bisherigen Datenlage nicht möglich.

We describe the clinical and molecular findings in a 38-year-old patient carrying a de novo interstitial deletion 4q25-31.1. The clinical findings consist of small stature, mental retardation, membranous aortic stenosis and subaortal ventricular septal defect. Furthermore, craniofacial and skeletal anomalies including micrognathia with dental crowding, a prominent lower lip, a big nose, antimongoloid slant of the palpebral fissures and malformation of hands and feet could be seen. Mild iris hypoplasia and strabismus concomitant convergent were also present. Using peripheral lymphocytes, the patientís chromosomes were cytogenetically characterized by Gbanding and further fluorescent in situ hybridization (FISH) and microsatellite analysis have been performed to narrow the breakpoints of the deletion of the aberrant chromosome 4. The phenotypic expression noted in patients with deletions of chromosome 4q25-31.1 seems to be highly variable. This report could therefore contribute to delineate phenotypes and specific malformations by comparison to cases previously described in the literature. Possible reasons for phenotypical overlap with Rieger-Syndrome are discussed.

Keywords:
Rieger-Syndrom, Interstitielle Deletion 4q, Mikrosatellitenanalyse, Fluoreszenz in Situ Hybridisierung, Positionseffekte

Rieger-Syndrome, Interstitial deletion 4q, Microsatellite analysis, Fluorescent in situ hybridization, Positional effect

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Inhaltsverzeichnis
Titelblatt, Referat, Inhaltsverzeichnis, Verzeichnis der Abkürzungen
1. Einleitung (1-6)
2. Material (7-15)
3. Methoden (16-27)
4. Ergebnisse (28-50)
5. Diskussion (51-66)
6. Zusammenfassung (67-68)
7. Literaturverzeichnis (69-79)
Thesen (80)