Esther Zorn

Untersuchungen zur prognostischen Bedeutung der Vascular Endothelial Growth Factor- und Von-Hippel-Lindau-Protein-Expression in Biopsiematerial fortgeschrittener Zervixkarzinome

Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Doktor der Medizin (Dr. med.) vorgelegt der Medizinischen Fakultät der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
verteidigt am 06.03.2008

Abstract
Ziel: Untersuchung der Zusammenhänge zwischen biologischen, klinischen und histologischen Tumormarkern und ob die biologischen Marker eine prognostische Bedeutung haben und neue Therapieansätze eröffnen.
Material und Methode: 53 fortgeschrittene Plattenepithelkarzinome der Zervix uteri wurden retrospektiv untersucht. FIGO-Stadien: 13 Tumoren im IIB, 34 im IIIB und 6 im Stadium IVA. Differenzierungsgrad: 27 Tumoren mäßig (G2) und 26 schlecht (G3) differenziert. Alter zwischen 35 und 78 Jahren. Primäre Bestrahlung unter kurativer Zielstellung. Histologische Tumorcharakteristika (Stadium, Differenzierungsgrad, Metastasierung), immunhistochemische tumorbiologische Marker (Gefäßdichte (CD31), Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), von Hippel-Lindau- (VHL) und P53-Protein), Tumorhypoxie und klinische Faktoren (Alter, Anämie) wurden erfasst und in ihren Interaktionen sowie in ihrem Einfluss auf die 5-Jahresüberlebensrate geprüft.
Ergebnisse: Alter (p=0,05), Anämie (p=0,0001) und Metastasierung (p < 0,0001) erwiesen sich ebenso als unabhängige Prognosefaktoren wie die biologischen Marker VHL (p=0,041) und P53 (p=0,0005). Weder CD31 (p=0,67) noch VEGF (p=0,546) hatten allein einen signifikanten Einfluss auf die 5-Jahresüberlebenszeit. Erst in der multivariaten Cox-Regressionsanalyse gewannen beide Marker eine prognostische Bedeutung. Adjustiert nach Metastasierung, war das Risiko, am Tumor zu versterben 4,8fach höher bei niedriger VEGF-Expression (p=0,002) und 4,6fach bei niedriger Gefäßdichte (p=0,001). VEGF und VHL korrelierten miteinander (p=0,045) und zeigten auch eine Altersabhängigkeit (p=0,02; p=0,013). Unter Hypoxie neigten die Tumoren dazu, mehr Gefäße zu bilden (p=0,08), mehr VEGF (p=0,15), mehr VHL (p=0,48) und mehr P53 (p=0,77) zu exprimieren. Zwischen Gefäßdichte und Stadium oder Grading, zwischen VEGF und Stadium, Grading oder Metastasierung sowie zwischen VHL und P53, CD31, Stadium, Grading oder Metastasierung gab es keine signifikanten Korrelationen. P53 korrelierte lediglich mit dem Tumorstadium (p=0,017).
Schlussfolgerung: Sowohl klinische Faktoren als auch histologische und biologische Tumormarker wurden in der vorgelegten Arbeit als Prognosefaktoren identifiziert; wichtiger bleiben allerdings die klinischen Faktoren.

Purpose: Investigation whether tumor biological marker correlate with clinical and histological factor, if the biological marker have a prognosis value and could be used for new therapy.
Material and Methods: 53 advanced squamous cervical cancers were retrospectively analyzed. FIGO stages: 13 IIB, 34 IIIB, 6 IVA. Histological grading: 27 tumours G2 and 26 cases G3. The patient age varied between 35 and 78 years. All the parameter were analyzed by diagnosing. The patients underwent curative radiotherapy. Histological factors (stage, grading, and metastasis), immunhistochemical tumorbiological marker (vascularisation CD31, vascular endothelial growth factor VEGF, von Hippel-Lindau and VHL P53 protein expression) tumor hypoxia and clinical factor (age, anaemia) were exanimate in their interaction and their impact of 5 years survival analyzed.
Results: Age (p=0.05), anaemia (p=0.0001), metastasis (p<0.0001) and biological marker VHL (p=0.041) P53 (p=0.0005) were detected as independent prognostic factor. Neither CD31 (p=0.67) nor VEGF (p=0.546) correlated significantly with the 5 years survival. Cox-regression analysis: lower VEGF (p=0.002) and CD31 (p=0.001) expression showed the higher dead risk respectively 4.8 and 4.6 than stronger expression. VEGF correlated with VHL (p=0.045). Both VEGF (p=0.02) and VHL (p=0.013) correlated with age. We observed a higher vascularisation (p=0.08), a higher VEGF (p=0.15), VHL (p=0.48) and P53 (p=0.77) expression under hypoxia. There was neither correlation between CD31 and stage nor grade, or between VEGF and stage, grade or metastasis. Also VHL did not significantly correlate with P53 expression, CD31, stage, grade or metastasis. P53 expression only correlated with tumor stage (p=0.017).
Conclusion: In our investigation clinical, histological and biological tumor marker were detected as prognosis factor. However the important ones in cervical cancer are the clinical factors.

Keywords:
VEGF, CD31, VHL, P53, tumorbiologische Marker, Prognose, neue Therapie

VEGF, CD31, VHL, P53, tumor biological marker, prognosis, new therapy

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Inhaltsverzeichnis
Titelblatt, Kurzreferat, Inhaltsverzeichnis, Abkürzungsverzeichnis (1-4)
1 Einleitung (5-9)
2 Material und Methode (10-12)
3 Ergebnisse (13-37)
4 Diskussion (37-43)
5 Zusammenfassung und Schlussfolgerung (44)
6 Literaturverzeichnis (45-51)
7 Thesen (52-53)