Ulrich Heiser

Synthese langkettiger bolaamphiphiler Phospholipide

Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades doctor rerum naturalium (Dr. rer. nat.) vorgelegt an der Mathematisch-Naturwissenschaftlich-Technischen Fakultät der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
verteidigt am 17.06.1998

Abstract
Bolaamphiphile stellen ein wichtiges Hilfsmittel zum biophysikalische Verständnis von Archaebakterienlipidmembranen dar. Sie ermöglichen die zielgerichtete Untersuchung einzelner chemischer Strukturmerkmale und ihren Einfluß auf das gesamte komplexe Membransystem.
Ergebnis der vorliegenden Arbeit ist die Synthese und physikochemische Charakterisierung von zwei Klassen bolaamphiphiler Verbindungen als Modelle für Archaebakterienlipide.
Zentrales synthetisches Ziel war dabei die Darstellung von Kohlenwasserstoffketten von mindestens 32 Methyleneinheiten Länge, um den membrandurchspannenden Charakter der Lipide zu gewährleisten.
Strukturmerkmal der ersten Substanzklasse ist die unsymmetrische Substitution der Kopfgruppen. Das Hauptaugenmerk bei der zweiten war auf die an den membrandurchspannenden Ketten befindlichen Methylverzweigungen und ihren Einfluß auf die Membranfluidität gerichtet.
Für die asymmetrische substituierten Verbindungen kamen kuprat katalysierte Alkyl-alkyl Knüpfungsreaktionen zur Anwendung, zentrale Kettenknüpfungsreaktionen für die Klasse der verzweigten Verbindungen bildeten eine doppelte alpha-Carbanionen-Kupplung und Grignard-Kondensationen.
Die nachfolgende physikochemische Charakterisierung der asymmetrisch substituierten Verbindungen ergab eine Erhöhung der Phasenübergangstemperaturen mit steigender Kettenlänge und eine Stabilisierung von Mesophasen. Der Ersatz von Hydroxyfunktionen durch Glycerolreste führte aufgrund des erhöhten Platzbedarfes zur Ausbildung von fluiden Phasen bei niedrigeren Temperaturen.
Eine Einführung von Methylverzweigungen in den zentralen Kettenbereich symmetrischer Verbindungen senkte die Phasenübergangstemperatur im Vergleich zum unverzweigten Äquivalent drastisch. Die verzweigte, bei Raumtemperatur in einer fluiden L-alpha-Phase vorliegende Verbindung ist weiterhin in der Lage, Liposomen zu formen.

Bolaamphpilic compounds represent an important tool for the understanding of the biophysical properties of archaebacterial lipid membranes. These models offer the possibility to focus the investigation on special chemical structural features and their influence on the hole and complex membrane system.
This work includes the development and evaluation of two classes of model compounds for archaebacterial lipids. The first one deals with the phenomenon of the asymmetric substitution of the polar headgroups, the second with the influence of branches located in the membrane-spanning chain on the membrane fluidity.
For both model types the chemical synthesis was developed. Thereby cuprat-catalysed alkyl-alkyl-coupling reactions represent the crucial reaction steps in the case of the asymmetric compounds, whereas a double alpha-carbanion alkylation is the main step for the preparation of the branched model compounds.
The physicochemical characterisation for the asymmetric compounds showed an increase of the phase transition temperature with the increase of the molecule‘s chain length. The introduction of glycerol and arabitol residue resulted in a lattice-distortion and formation of a fluid L-alpha-phase.
The introduction of methyl-branches into the membrane-spanning chain of the symmetric archaebacterial lipid models led to a dramatic decrease of the phase transition temperatures. In contrast to the unbranched equivalent these compounds are able to form spherical vesicels - liposomes.

Keywords:
chemistry, synthesis, phospholipids, archaebacteria, bolaamphiphiles, liposomes

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Inhaltsverzeichnis
Inhaltsverzeichnis, Verzeichnis der im Text verwendeten Abkürzungen (I-III)
1 Einleitung und Problemstellung (1)
2 Theoretischer Teil (2-75)
3 Zusammenfassung und Ausblick (76-77)
4 Experimenteller Teil (78-108)
5 Literaturverzeichnis (109-118)
Anhang (I-XV)